158381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-vegyületek előállítására

158381 3 4 oldószer elegyében végezzük. Kb. pH = 5 alatt az aceton és az I képletű penicillin, nem képez adduktot. Így az acilezést pH = 5-inél kisebb értéken, aoetonban vagy aceton-tartaknú oldószerben végezzük és a szokásos, tisztítást szolgáló extrakeió és szűrések után a pH-értéket 5 és 9 közé, előnyösen 7 értékre állítjuk, hogy II képletű vegyületet kapjunk. A II képletű vegyület végül egyszerű hidrolízissel átalakítható I képletű penicillinné. Nomenklatúra vonatkozásában megemlítendő, hogy az I képletű vegyület D-(—-)-izomeirjét 6- [D-(—) -!a-a:mino-a-(3Hklór-4-ihidroxif enil)-iacetamádo]-penicillánsavnak nevezzük. A II képletű vegyület D-(—)-izomerjének neve 6-[D^(—)-2,2--dimetil^-ÍS-klór-é-hidroxiifenilJ-^S-oxo-l-imidazolidinilJHpenicillánsav. A nem mérgező, gyógyászatilag alkalmazható sóit közé tartoznak pl. (1) a savas karboxilsav csoport nem mérgező, gyógyászatilag alkalmazható sói, mint pl. nátrium-, kálium^, alumínium-és ammóniumsók és aminokkal alkotott nem mérgező szubsztituált arnmoniumsok, mint pl. trii(rövidszénláncú)-alkilaminok, prokiain, dibenzilamin, N-benzil-,/Menetilamin, l-efenamin, N,N'-dibenziletiléndiamin, dehidroabietilamin, ^N'-bisz-dehidro-abietiletiléndiamin, N-(rövidszénláncú)-alki]piperidinek, pl. N-etilpiperidin és más aminők, melyeket benzilpeniciliin só alakban használunk fel; és (2) nem mérgező, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók (azaz a bázikus nitrogén sói), mint pl. ásványi savaddíciós sók, pl. hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, szálfámat, szulfonát, foszfát stb. és (3) szerves savaddíciós sók, pl. maleát, acetát, citrát, tartarát, oxalát, szukeinát, benzoát, fumarát, malát, mandelát, aszkorbát, ß-rtaftalinszulfonát, p-toluolszulfonát stb. Ugyancsak . ide tartoznaik az olyan könnyen hidrolizáló savészterek vagy savamidok, melyek kémiai vagy enzimes úton könnyen szabad sav alakká alakíthatók át.. A találmány szerinti eljárás során 6-aminopenicillánsavat vagy annak karboxilsavsóját acilezzük J

egy IV vagy V képletű sav acilező származékával. Az .aálezőszert előnyösen vegyes savanhidrid alakban használjuk, vagy ezzel funkcionálisan egyenértékű, a primer aminocsoport acilezésére szolgáló szer is alkalmazható. Előnyösen használhatók vegyes anhidridek, főleg az erősebb savakból, pl. karbonsavak, alkil- és arilszulfonsavak és gátoltalbb savak, pl. dif enilecetsav rövidszénláncú alifás monoésztereiből készített vegyes anhidridek. Ezekkel funkcionálisan egyenértékűek a megfelelő savkloridok, bromidok és savanhidridek. Alkalmazható továbbá savazid, aktív észter vagy tioészter is (pl. p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal, tioeoetsavval, vagy magát a szabad savat összekapcsolhatjuk 6-aminopeniiCÍllánsawal, miután először az említett szabad savat N,N'-dimetilkloroforminiumkloriddal [lásd az 1 008170 sz. brit szabadalmi leírást; Nóvák és Weichet, Experientia XXI/fi, 360 (1965)], vagy enzimeket, NjN'-k.arfoonildiinaidazolt vagy N,N'-fearbonilditriazolt (lásd a 63/3684 sz. délafrikai szabadalmi leírást) karbodiimidet, főleg N,N'-dicikslohexilka:rbodii:midet, N-ciklohexil-N'^(2-morfoliínoetil)-karbodiimid N,N'-diizopropiikarbodiimíidjét [lásd Sheehan és Hess. J. Am. Chem. Soc, 77, 1067 (1955)] vagy alkilamin reagenst [lásd R. Buijle és H. G. Viehe, Agnew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)], vagy ketimin reagenst [lásd C. L. Stevens és M. E. Monk, J. Am. Chem. Soc, 80, 4065 (1958)], izoxaztólium só reagenst [lásd R. B. Woodward, R. A. Olofson és H. Mayer, J. Am. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)] alkalmazva reagáltatjuk. Ugyancsak a sa.vklori.ddal egyenértékű a megfelelő azolid, azaz a megfelelő sav olyan amidja, amelynek amid nitrogénje a legfeljebb két nitrogénatomot tartalmazó öttagú kváziaromás gyűrű, pl. imidazol, pirazol, triazolok, benzimidazol, benzotriazol gyűrű és ezek szubsztituált származékainak egyik tagja. Példaképpen az azolid általános előállítási eljárása szerint N,N'-karbonildiimidazolt reagáltatunk egyenértéknyi mennyiségű karboxilsavva'l szobahőmérsékleten, tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy hasonló inert oldószerben a karboxilsav imidazolidjává, gyakorlatilag kvantitatív termeléssel, széndioxid és egy mól imidazol felszabadulása közben. A dikarboxilsavak diimidazolidokat adnak. A melléktermékként keletkezett imidazol kicsapódik és eltávolítható, és az imidazolid kinyerhető, de ez nem szükséges. A penicillin előállításához a reakció végrehajtásának módja, valamint az így keletkezett penicillinek elválasztására szolgáló eljárások önmagukban ismertek. Az acilezési művelet befejezése után az I képletű vegyület előállítása céljából eltávolítjuk a védőcsoportot. A 2-hidroxi-naftilmetiléncsoportot pl. savas hidrolízissel, a benziloxi-karbonil-csoportot pl. katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy más hasonló aminoesoportot védő csoport is alkalmazható az aálezés során, majd az ismert módszerekkel eltávolítható. A találmány szerinti acilezési művelet során alkalmazható oldószerek a szakemberek számára ismertek, idetartoznak olyan oldószerek, mint pl. tetrahidrofurán, dimetiiformamid, metilénklorid, dietiléter,;

aceton, kloroform, metilizobutilketon, etilacetát ós az etilénglifeol, dietilénglikol dietilóterei. Az acilezési művelet hőmérséklete 0 C° alatt, előnyösen —25 C°-on vagy ez alatt van. A találmány szerinti II képletű vegyületeket acetont I képletű megfelelő penicillinnel reagáltatva állítjuk elő. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2