158377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

158377 A kiindulási anyagként alkalmazott III és IV általános képletű penicillin-származékokat a II általános képletű penicil:lin^sziármazéko;kból nyerjük ugyanolyan módon, mint a megfelelő szilileze'tt termékeket a 6^aminopen'icillánsav- 5 ból (1. pl. K. W. Glombitza: Ann. 673, 166; L. Birkhafer: 615 401 sz. belga szabadalmi leírást és B. O. H. Sjöberg, B. A. Ekström: 628 231 sz. belga szab. leírást). Ugyanakkor célszerű a szililezendő penicillin-származékokat lehetőleg vízmentes állapotban adagolni. Az a-aminobenzilpenieillin esetében, amely általában 10—14% vizet tartalmaz, előzetes szárítást kell beiktatni, vagy pedig a 15 lényegesen kevesebb vizet tartalmazó úti. „Ampicillin B"-ból (1. a 3 144 445 sz. USA szabadalmi leírást) kell kiindulni. Űgy is eljárhatunk azonban, hogy a szililezendő penicillin-származékot pl. metilénkloridban trietilaminsója alak- 20 jában megszárítjuk, a szililezési reakció megkezdése előtt. Amennyiben a találmány szerinti penicillinszármazékok előállításához 6-aminopeniciIlán- 25 savat vagy e sav VIII vagy IX általános képlető szilil-szárrnazékát valamint a X általános képletű savakat alkalmazzuk kiindulási anyagokként, úgy a reakció kivitelezését nagyobbára a peptidkémiában alkalmazott reakciók SQ módszerei szerint végezhetjük (1. A Schröder, K. Lübke: The Peptides, Methods of Peptide Synthesis Vol. I. 76—128 old.). A X általános képletű savak savkloridjait példának okáért előállíthatjuk oldatban, adott esetbein kíméletes ,5 körülmények között, G. P. Vlasov, Mitin és Koton (1. Doki. Akad. SSSR, 168, 1069) módszerének a segítségével N-metilacetarnid-klorid-reageas alkalmazásával, vagy I. B. Lee (J. Am. Chem. Soc. 88, 3440 (1966)] módszerével szén- 40 tetráklorid-triifenilfoszfin-reagens alkalmazásával, vagy L. Heslinga, I. F. Arens [Rec. Trav. Chim. 76, 982 (1957)] módszerével a,a-diklórdialkiléterek segítségével, vagy M. Zaoral és Z. Arnold [Tetrahedron Letters (1960) 9. old.] áJ> módszerével, vagy pedig a szokásos módon úgy, hogy adott esetben dimetilformamidos katalízis mellett és (esetleg) előzetes izolálás nélkül reagáltatjuk a 6-aminopenicillánsavval vagy e vegyület szilil-származékaival. 5

„ Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a X általános képletű savakat átalakítjuk reakcióképes, a savkloridokkal egyenértékű származékaikká és ezeket alkalmazzuk a 6-aminapenicillánsav, 55 e vegyület sói vagy szilil-származékai acilezésére. Az alábhiakban felsorolt reakcióképes származékok ismertek. Ezekhez tartoznak pl. a savbromidok, anhidridek és vegyes anhidridek, pl. a szénsav alifás monoésztereivel képezettek, 60 alkil és arilszulf onsavakkal képezettek vagy az egy szférikusán gátolt karboxil-csoporttal rendelkező savakkal képezettek, amilyen pl. difemlecetsav. A X általános képletű savak reakcióképes származékaiként felhasználhatók még 55 az azidok és az aktív észterek és tioészterek, különösen a pTnitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal képezett ilyen észterek. A 6-aminopenitillánsav ezenkívül a X általános képletű szabad savval oly módon acilezhető, hogy hozzáadjuk a megfelelő enzimet vagy pedig vízlehasítószerek adagolásával végezzük a reakciót; ilyen vízlehasadásit elősegítő szer pl. az N,N'-lkarbon:ildiimidazol, N,N'-karbonilditriaz:ol, valamely karbodiimid, különösen az N,N'-diciklohexilkarbodiimid, N,N'-diizopriolpil)ka:rbodiimid vagy az N-.(3-dimetilaminopropil)-N'-terc.-butilkarbodiimid (1. az 1 070 639 sz. NSZK szabadalmi leírást), valamely alkilamin [. R. Buijle, Viehe: Agnew. Chem., Int. Ed., 3, 582 (1964)], valamely ketimin [1- Stevens, Monk: J. Am Chem. Soc. 80, 4065 (1958)] vagy valamely izoxazóliumsó [1. Woodward, Olofsson, Mayer, J. Am. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)]. A 6-aminopenioillánsav acilezéséhez alkalmasak még a X általános képletű savak következő reakcióképes származékai is: azolidok, azaz amidok, ahol az imid-nitrogén a kvázi-aromás öttagú gyűrű alkotórésze és ahol a gyűrűnek legalább két nitrogén tagja van; ilyenek pl. az imidazolok, pirazolok, triazolok, benzimidazolok, benztriazolok és ezek szubsztitúciós származékai. Az azolidok előállítását pl. oly módon végezhetjük, hogy a VI általános képletű savat egy mól-ekvivalensnyi N,N'-karboml^diimidazollal reagáltatjuk pl. tetrahidDofuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy valamely ezzel analóg közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten vagy hűtés közben; a reakció eredményeképpen keletkezik az azolid, pl. az imidazolid -^- széndioxid és imidazol felszabadulása mellett. Az imidazolid ezután izolálás nélkül reagáltatható a 6-aminopenicilIánsavval, az I általános képletű penicillin-származék keletkezése közben. Természetesen az is lehetséges, hogy a X általános képletű savak átalakítása közben a karboxil-csoporton aktivált származékokká, közbenső vegyüleitként a XII általános képletű anhidridek képződnek, amelyek azután ugyancsak továbbreagálnak a 6-amino~penioillánsavval vagy e vegyület szilil-származékaival, a találmány szerinti penicillin-származékokat szolgáltatva. Ha a találmány szerinti penicillin-származékok előállításához kiindulási anyagokként a 6--aminopenicillánsavat vagy e vegyület sóit valamint a X általános képletű savak XI általános képletű glicin-, glikolsav- vagy tiaglikolsav-származékait alkalmazzuk, úgy ez a reakció kivitelezhető mind savas, mind gyengén bázikus közegben, mégpedig az Escherichia coli baktériumok mosott sejtjeinek a jelenlétében, amelyek a sejtfalban tartalmazzák a kívánt reakció — azaz a 6-amino-penicillánsa:V 6-aminocsoporijának az összekapcsolása a X általános képletű savak karboxil-csoportjával — katalíziséhez szükséges enzimet, miközben a felszabadul glicin, glikolsav vagy tioglikolsav. 4