158377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
158377 10 A reakciófceverékek — melyeket a találmány szerinti penicillin-származékok előállítása végén kapunk — feldolgozása a penicillineknél általában ismert módon és módsaerek segítségével történik. Így pl azokat a penicillin^származékokat, amelyek először általában oldott sóik alakjában keletkeznek, oly módon izolálhatjuk, hogy a szerves oldószereket adott esetben eltávolítjuk, vízzel hígítunk és pH=2 értékre savanyítás után csapadék alakjában kapjuk a szabad savakat. E savak azonban felvehetők szerves oldószerben is, amelyből azután valamelyes metanol-tartalmú éteres nátrium- vagy kálium-2--etilhexanoátoldat segítségével kicsapható a nátrium- ül. káliumsó. Az új penicillin-származékok sav-alakja ezenkívül még oly módon is átalakítható sóvá, hogy vízben vagy valamely víztartalmú szerves oldószerben megfelelő bázissal reagáltatjuk. A találmány szerinti penicillin-származékok kezelése vizes ammóniával az ammonsót szolgáltatja. Hasonló módon juthatunk más sókhoz is, így a kalcium-, magnézium-, alumínium- és nátriumsókhoz. Előállíthatjuk továbbá az aminsókat, pl, a prokain-, dibenzilamin-, N.N'-di'benzileitiléndiamin-, dehidroabietilamin-, l-efenamin-, N-benzil-/S-feniletilamin- és diciklohexUaminsót, a megfelelő penicillin-származék oldatának és a kívánt amin vizes vagy nem-vizes oldószerben történő reagálásával. A penicillinek aminsóit még úgy i.s előállíthatjuk, hogy ezek valamely fém sóját pl. nátriumsóját vizes oldatban reagáltatjuk a megfelelő amin, pl. az aminhidroklorid vagy -acetát savval képezett sójával. Adott esetben oly módon izolálható a penicillin-iszármazékok sója, hogy oldatukat befagyasztjuk és liofilizáljuk. A találmány szerinti, I általános képletű új penicillin-származékok kitűnnek, mint ahogy már említettük, előnyös tulajdonsákaikkal néhány gram-negatív baktériumfajtával szemben, mint ahogy ez az alábbi mikrobiológiai vizsgálatok válogatott eredményeiből látható. I. táblázat I általános képletű vizsgált vegyületek kiválasztása Penicillin- Rí R2 R3 szarm. 1 Benzoilfenilhidrogén 2 4-metoxibenzoilfenilhidrogén 3 4-klórbenzoilfenilhidrogén 4 2-klórbenzoilfenilhidrogén 5 2-brómbenzoilfenilhidrogén 6 2,5-diklórbenzoilfenilhidrogén 7 3,4-diklórbenzoilfenilhidrogén 8 2,4-diklórbenzoilfenilhidrogén 9 2,4-diklórcinnamoilfenilhidrogén 10 15 20 25 Penicillin- R! R2 R3 szárm. 10 2,4^diklórfenoxiacetilfenilhidrogén lil 4-metilfenilszulíonilfenilhidrogén 12 3,4-diklónfenilszulfonilfenilhidrogén 13 4-klórfenilszulfo nilfenilhidrogén 14 C6 H 5 —NH-^CO— fenilhidrogén 15 2-klór-4-etiltiobenzoilfenilhidrogén 18 278 fenilhidrogén 17 210-fenilhidrogén 18 ennaftoílfenilhidrogén 19 230-fenilhidrogén 20 279-fenilhidrogén 21 3-iklórbenaoilfenilhidrogén 22 2-klór-4-etiltiobenzoil_(CH2 ) 4 -23 4-mi etoxibenzoil-(CH2 ) 4 -24 3-klór-5-me.t'Oxibenzoil fenilhidrogén 25 2-jódbenzoilfenilhidrogén 26 3-jódbenzoilfenilhidrogén 27 4-jódbenzoilfenilhidrogén Az új penicillin-származékok kemoterápiás hatékonyságát in vitro és in vivo vizsgáltuk. A 2. és 3. táblázat bemutatja az új anyagok folyékony tápközegben, kémcsöves sorozathígítási vizsgálatok segítségével meghatározott ha-30 tás-spektrumát; (5,951,8-108 E = 1 mól). A hatás-spektrum átfogja mind a gram-pozitiv mind a gram-negatív baktériumokat. A találmány szerinti penicillin-származékok különleges előnye abban rejlik, hogy gátolja a gram£5 negatív, Ampicillin-rezisztens baktériumokat is pl. a Klebsiella- és a Proteus-csoportba tartozókat, 1,56—12—50 E/ml koncentrációban. Még a többnyire Ampicillin-rezisztens Pseudomonas aeruginosa törzsek is csupán 3—12—50 E/ml 40 minimális gátlási koncentrációt igényelnek. Mint ahogy az a-(3,4-diklórbenzoil-ureido)-benzil^penieillin-nel végzett kísérletek (1. táblázat; 7. sz. penicillin) nevezetes a fehéregéren végzett kísérletek (4. táblázat) mutatják, a ta-45 lálrhány szerinti penicillin-származéikok terápiásán hatásos vér- ill. szövet-koncentrációit érjük el az egér gram-pozitív ;(pl. Staphylococcus aureus) és gram-negatív (pl. Bacterium coli, Klebsiella) baktériumokkal történő fertőzése esetén. A 50 kísérleteket úgy végeztük, hogy vagy egyszeri adagot adtunk 1/4 órával a fertőzés előtt vagy kétszeri adagot a fertőzés után 1/2 és másfél órával. . Nyulaknak 50 000 E/kg 7. sz. penicillint (1. 55 táblázat) adagolva intramuszkulárisan, 18,5— 38 E/ml-nek megfelelő maximális szérumakt ovitásokat észlelünk. A szérum-szint gyorsan csökken, úgy hogy 6 órával később az aktivitás már nem is mérhető. Azonos dózis esetén — 60 amelyet az Ampicillin-reziszte'ns Proteus morgans 1272-vel határoztunk meg —, 6,5—43 ml óránkénti mennyiségeknél, a vizeletben az első 5 órában az adagolás után olyan koncentrációkat érünk el, amelyek 64—240—465 E/ml-nek 65 felelnek meg. 5
