158377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

158377 imidazolidjaikkal, pirazolidjaikkal, p-nitrofenilesztereikkel, pszeudoszaccharinésztereikkel illetve -amidjaikkal vagy a X általános képletű savak egyéb a peptidkémiában ismert acilező származékaival, úgy a reakció végrehajtható valamely oldószerben, pl. vízben, aoetonban, acetonitrilben, tetráhidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban, dimetilacetamidban, piridinben vagy dimétilszulfoxidban vagy ezek keverékeiben, pl. vizes acetonban, vizes tetráhidrofuránban vagy esetleg vizes alkoholban. Ilyenkor célszerűen előbb a kiindulási-penicillint illetve a szabad 6-aminopenicillánsavat oldjuk az oldószerben illetve oldószerkeverékben valamely bázis pl. trialkilamin, mint trietilamin, N-etilpiperidin segítségével, vagy ha e vegyületet eleve még nem adták hozzá oldószeríként, akkor bázisként alkalmazhatunk piridint vagy valamely alkáli-, földalkálihidroxidot, -oxidot, karbonátot vagy hidrogénkarbonátot. Oldás után adjuk hozzá a fent említett acilezőszerek valamelyikét, vagy ezek keverékét, vagy ezek oldatát valamely indifferens oldószerben, •{—)15 —(+)50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 C° és szobahőmérséklet között. Fordított sorrendben is eljárhatunk azonban, előbb oldva az acilező hatású szereket és azután hozzáadva a penicillinszármazéko'kat illetve a 6-aminopenicinánsavat. Ha vízben vagy víz-tartalmú oldószerekben dolgozunk, úgy a nagyobb kitermelés elérése céljából előnyös lehet a pH-t a reakció közben 6,5—8 között tartani, esetleg megfelelő mennyiségű bázis hozzáadásával. A reakció azonban más pH-tartományban is kivitelezhető, pl. 5,0 és 9,0 között. Mivel a II általános képletű kiindulási penicillinnek és a 6-áminopenicillánsav is bázisok, ezért savak segítségével sóként oldhatók és azután acilezhetők. A kitermelés azonban ilyenkor, különösen a VII általános képletű N-acilkarbammsav-származékok alkalmazásakor többnyire rosszabb. A reakciókeverék meghatározott pH-tartományban tartása végett puff er-oldatok at is alkalmazhatunk. Megfelelő pufferkeverékek pl. a szerves és szervetlen, vízoldható savak és bázisok vagy sók keverékei, pl. nátriumacetát/ /ecetsav, hangyasav/ammónia, stb. Ilyenkor adott esetben vizes oldatban kell dolgoznunk, vagy annyi vizet hozzáadni a hígítószerhez, hogy a pufferkeverék sói oldatban maradjanak. Gyakran lehet továbbá vízzel nem keveredő oldószerekkel is dolgozni, célszerűen kloroformmal vagy metiléhkloriddal, adalékanyag, előnyösen trietilamin vagy N-etilpiperidin hozzáadása mellett. E kevierékekben feloldódik néhány II általános képletű penicillin-származék, a 6-aminopenicillánsav pedig jól oldódik. Kevésbé célszerű ugyan, de a kiindulási penicillineket szuszpenzióban is reagáltathatjuk, bázisok jelenlétében. Az alkalmas bázisok száma alig korlátozott, amennyiben nem tartalmaznak könnyen acilezhető csoportokat. A reakciópartnereket előnyösen ekvimoláris mennyiségekben reagáltatjuk egymással. Egyes esetekben azon-5 ban célszerű lehet a két reakciópartner valamelyikét fölöslegben alkalmazni, vagy azért, hogy megkönnyítsük a kívánt penicillintermék tisztítását vagy tisztán történő előállítását, vagy a termelés növelése érdekében. Az alkalmazott 10 bázis mennyiségét meghatározza pl. valemely határozott pH betartásának célszerűsége. Ahol nem végeznek pH-mérést vagy beállítást, vagy a pH értéke ezért nem állapítható meg, mert nem áll rendelkezésre elegendő víz a hígító-15 szerben, ott előnyösen kiindulási penicillin-mólonként egy mól^ekvivalensnyi bázist, ahol pedig a reakció során savas termékek hasadnak le, ott két mól-ekvivalensnyi bázist alkalmazunk. E mennyiségeket azonban nem kell pon-20 tosan betartani. A reakció meggyorsítható pl. ekvivalens mennyiségű pirazol, 4-bróm- vagy 4-nitropirazol vagy 1,2,4-triazol hozzáadásával (1. H. C. Beyermann, W. Maassen, von den Brink: Pro-25 ceed. chem. Soc. 1963, 266. old.). Ha a találmány szerinti penicillin-származékok előállításához kiindulóanyagoikként a VIII vagy IX általános képletű 6-aminoipeniciliánsav-30 származékokat alkalmazzuk és ezeket vagy az X általános képletű savakkal reagáltatjuk pl. karbodiimidek, karbonildiimidazol vagy karbonilditriazol jelenlétében vagy pedig a reakciót közvetlenül az X általános képletű sav acilező 35 hatású származékaival, pl. savhalogenidjével, anhidridjével, vegyes anhidridjável, azidjával, imidazolidjával, pirazolidjávai, p-nitrofenilész,terével, pszeudoszaccharinészterével (ill. -amidjával) vagy a X általános képletű sav más re-40 akcióképes, a peptidkémiában alkalmazott származékával végezzük, úgy ez a reakció is ugyanúgy hajtható végre mint a II általános képletű penicillin-származékok vagy a szabad 6-aminopenicillánsav acilezése, csupán az a különb., ség, hogy hidrolizist^nem-jokozó oldószerekben illetve oldószer-keverékekben kell dolgoznunk, pl. éterben, tetráhidrofuránban, dioxánban, acetonban, metiletiTketonban, acetonitrilben, dimetilfoi-mamidban, benzolban, kloroformban, ,„ metilénkloridban, etilénkloridban vagy etilacetátban. Azokban az esetekben, amikor a reakció folyamán savas csoportok vagy savas hasadási-termékek keletkeznek, célszerű a reakció elegyhez hozzáadni ezekkel az anyagokkal ekvivalens mennyiségű savlekötőszert, pl. valamely amint, pl. triletilamint, piridint, lutidint, kinolintt, dietilanilint vagy diizopropilamint. A reakciót elvileg széles reakcióhőmérséklet tartományban végezhetjük, például —25 és 60 +80 C° között. Előnyösen azonban a 0 C° és a szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartomány betartása. Általában a penicillin-származékokat előbb tesszük a reakcióedénybe és ehhez adjuk az acilezőszert. De fordított soirrend-65 ben is eljárhatunk. 55