158363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-5-nitro-2-imidazolil-származékok előállítására
158363 3- 4 állíthatjuk, hogy (III) képletű vegyületeket — ahol K és X jelentése a fent megadott és. Z halogénatomot jelent — (IV) képletű vegyületekkel reagáltatunk — ahol Rx és R 2 jelentése a korábbiakban megadott. Sok esetben az új (I) képletű helyettesített imidazolil-vegyületeket különféle 1-helyettesített^5-nitrb-2-imidazolkarboxaldehidek tioszemikanbazonjainak vagy szemikarbazonjainak oxidatív gyűrűzárásával állítjuk elő. A tioszemikarbazonok aminotiadiazolokká ciklizálásában felhasználható megfelelő oxidálószerek pl. különféle ferrisók, mint ferriammóniumszulfát, ferriklorid, ferrinitrát, ferriacetát, nátrium-ferricianid, nátriunnferrioxalát, kálium-ferriszulfát és hasonlók lehetnek. A szemikarbazonok gyűrűzárását aminooxadiazolokká általában nátrium-hipobiromit, nátrium-hipojodit, vagy bróni és nátriumacetát segítségével végezzük el. A reakciókat általában magasabb hőmérsékleten, az előállítandó vegyülettől függően előnyösen 50—150 C°-on hajtjuk végre. Számos 2-(2-helyettesített amino-5-tiadiazolil)-ljhelyettesítettJ 5-nitroimidazol-.vegyülete!t állíthatunk elő úgy, hogy 2-(2-hal'0^5-tiadiazolil)-l-helyettesítettJ 5-mtroimidazol-származékokat megfelelő primer vagy szekunder aminokkal szerves oldószerben, az amin fölöslegének jelenlétében, vagy valamely egyéb savmegkötőszer, pl. vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat alkalmazása mellett, előnyösen 25—125 C°-os hőmérsékleten reagáltatunk. Az (I) képletű vegyületek előállítása során, ahol R hidroxil-csoportot jelent, előnyösen járunk el oly módon, hogy először a megfelelő észtert — pl. az (V) képletű vegyületet, ahol R rövidszénlánoú alkanoiloxi-rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, X és R2 jelentése pedig a fent megadott — állítjuk elő, majd a kapott észtert erős ásványi savakkal kezeljük, s ezután a pH-t 7 fölötti értékre állítjuk. Sok esetben azt találtuk, hogy ha az l-t(:2-rövidszénláneú alkanoiloxi-rövidszénláncú alkil)^5-nitro-2-imidazolkarboxaldehid-tioszemikarbazonok gyűrűzárását megfelelően savas körülmények között hajtjuk végre, közvetlenül 2J(2-amino-5~tiadiazolil)-l-(hidroxi-rövidszénláncú alkil)-5-nitroímidazoIokat kapunk. A 2^(2-formamido-5-tiadiazolil)Hl-helyettesitettHÖ-nitroimidazolok vagy a 2-<(2-acilaminovagy ,2-haloacilaminto-5-tiadiazolil)-l-helyettesített-5-nitro-imidazolok előállítása során eélszerűenen először a 2-<(2-amino^5-tiadiazolil)-l-helyettesített-5-nitroimidazolt állítjuk elő, majd a terméket a 2-^(2-iforma, mido-5-tiadiazolil)-l-helyettesített-5-nitroimidazol előállítása esetén 'hangyasavval, ill. a 2-(2-acilamÍ!no- vagy 24ia~ loacilamino^5-tiadiazolil)-l-helyettesített-5-nitroimidazol előállítása során (rövidszénláncú alkanoil)2 vagy (halo-rövidszénláncú alkanoil) 2 képletű anhidridekkel, vagy a megfelelő savkloriddal kezeljük. A megfelelő oxadiazolil-vegyületeket hasonló reakciókkal állíthatjuk elő. A reakciókat általában magasabb, előnyösen 50—150 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A -2-(2-amino-5-tiadiazolil)-l-rövidszénláncú alkanoiloxi-rövidszénláncú alkil^5-nitroimidazolokat, és a megfelelő oxadiazolil-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a 2-(2-amino-5-tiadiazolil- vagy 5-oxadiazolil)-l-hidroxi-FÖvidszénláncú alkil-5-nitroimidazolokat valamely alifás savval, ásványi sav katalizátor jelenlétében melegítve észteresítjük. Ha az alifás sav helyett alifás savanhidridet . alkalmazunk, 2-(2-rövidszénláneú alkanoilamino-5-tiadiazolil- vagy 5--oxadiazolil)^l-rövidszénláncú alkanoil-rövidszénláncú alkil-5-nitroimidazolokhoz jutunk. Az utóbbi esetben katalizátor alkalmazására általában nincs szükség. Mindkét esetben a reakciót általában 50—150 C°-os hőmérsékleten hajtjuk végre. Az N,N-di-rövidszénláncú alkil-N'-5-[(helyettesítetW5-nitro-2-imidazolil)-tiadiazol-2-il]-formamidinnek előállítása során az N,N-di-rövidszénláncú alkil-iformamidinek foszgénnel, foszforoxikloriddal vagy tionilkloriddal képezett reakciótermékét 2-.(2-amino-5-tiadiazolil)-l-helyettesített^5-nitroimidazolokkal szerves oldószerekben, mint pl. az N,N-di-rövidszénláneú alkil-formamid fölöslegében, általában szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A találmány szerint előállított új vegyületek melegvérű állatok pathogen mikroorganizmusok által okozott fertőzéseinek megakadályozásánál rendkívül hatékonyak. A vegyületeket az állatoknak a táplálékkal vagy ivóvízzel elkeverve etethetjük fel. A vegyületeket továbbá tabletták, pirulák, kapszulák vagy hasonlók formájában, vagy parenterálisan, intramuszikularis ill. szubkután injekciók alakjában adahatjuk be. A vegyületek koncentrációja a táplálékban ül. ivóvízben 5—1000 rész/millió rész, előnyösen 15—500 rész/millió rész lehet. A fenti vegyületek csirkéken és egereken még a táplálék 0,025 %-át kitevő mennyiségben adagolva is hatékonynak bizonyultak Salmonella fertőzések ellen. A vegyületek továbbá egyetlen orális dózisban, vagy a táplálékhoz keverve 6—18 mg/ /testsúly kg adagolásban melegvérű állatokon, pl. patkányokon és egereken jelentékeny hatást fejtenek ki Trichomonas vaginalis és amonebiasis ellen. Egyes vegyületek ezen túlmenően 40 mg/testsúly kg adagolásiban, egyszeri orális dózisban beadva 100%-osan megszüntetik a csirkék Escherichia coli fertőzését. A jelen vegyületek jó anti-coecidiális hatást mutatnak, és Elmeri a tenella ellen különösen hatékonyak, mint ahogy azt a továbbiakban igazoljuk. Az eljárás további részleteit a példákban ismertetejük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A részarányok — amennyiben mást nem adunk meg — súlyrészeket jelentenek. 10 15 20 25 S0 £5 40 45 50 55 60 2
