158275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására

158275 15 16 4-allil-izonipekotinsav-etilésztert az ' alábbi módon állíthatjuk elő: a) Egy 750 ml-es négynyakú lombikban nitrogén-légkörben 22,8 g brómbenzol 180 ml éterrel készített oldatához keverés közben hoz- 5 záadunk 2,03 g apró darabokra vágott litiumhuzalt, miközben az éter forrni kezd. A reakció ellanyhulása után az elegyet még 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az így kapott fenillitium-oldathoz 35,4 g trifenil- JQ metán 150, ml absz. 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát adjuk egyszerre hozzá, amikoris az oldat trifenilmetillitium képződése következtében mélyvörösre színeződik és enyhén forrni kezd. Az elegyét szobahőmérsékleten 20 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 28° hőmérsékleten 42,3 g 1-benziloxikarbonil-izonipekotinsav-Hetilészter (előállítva izonipekotinsav-etilészterből, n/1 nátriumhidrogénkarbonátoldat jelenlétében lefolytatott reakció útján) 50 ml go absz. éterrel készített oldatát. A mélyvörös oldat enyhe felmelegedés közben elszíntelenedík. Az oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 18,0 g allilbromid 40 ml absz. éterrel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, miközben az sárgásra színeződik és litiumbromid válik ki. Ezután a reakcióelegyet 40 ml víz hozzáadásával elbontjuk és rotációs bepárlóban csaknem szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml éterrel felvesszük és a kapott oldatot 2 n sósavoldattal háromszor extraháljuk. Ezután az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig éjjelen át állni hagyjuk, amikor is kikristályosodik a trifenümetán. Az egész elegyet hideg metanolban szuszpendáljuk, a trifenilmetánt leszívatással kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot . nagyvákuumban desztilláljuk, amikoris 1--(benziloxiikarlbonil-4-iallil-izonipekotinsav-etilésztert kapunk, amely 170—192°-on forr 0,07 mm Hg-oszlop nyomás alatt. b) 8,0 g l-benzioxikarbonil-4-allil-izonipekotinsav-'etilésztert 40 ml jégecetes telített brómhidrogénsavoldat és 9 ml absz. éter hozzáadásával egy 100 ml gömlblombikban mágneses keverővel 2 óra hosszat keverünk. A kezdetben erős széndioxid-fejlődés fokozatosan csökken. Ezután az oldatot rotációs bepárlóban bepároljük és a maradékot 6 n sósavoldattal felveszszük. A sósavas oldatot éterrel mossuk, majd erős hűtés közben tömény ammóniumhidroxidöldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó 4-allil-izonipekotinsav-etilésztert lehetőleg rögtön felhasználjuk a további riafccióhoz. 2. példa: 1,3 g nyers l-(4-allil-4-piperidil)-l-butanont (vö. 1. példa, első bekezdés) 1,4 g 3-fenilpropilbromiddal és 2 g nátriumkarbonát, valamint 50 mg nátriumjodid hozzáadásával 20 ml aceton-25 30 40 45 50 ban 6 óra hosszat forraló visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet leszívatással szűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot forró acetonnal utánamossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloriddal oldjuk, az oldatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot golyósesővel desztilláljuk. Az így kapott 1- [l-(3-f enilpropil)-4-allil-4-piperidil] -1--butanon 0,01 mm Hg-oszlopon nyomás alatt légfürdőben 160—180°-on forr. A fenti termékből a szokásos módon előállított hidrobromid 169—170°-on olvad (vö. a 3. példával is), hozam 70%. 3. példa: Egy 300 ml-es négynyakú lombikban 3,23 g magnéziumforgácsot leöntünk 20 ml absz. éterrel, majd 2 ml hígítatlan propilbromidot adunk hozzá és a reakciót jód hozzáadásával megindítjuk. A reakció megindulása után 14,35 g propilbromid 25 ml absz. éterrel készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben a reakcióeiegyhez. hogy az éter forrásban maradjon. A reakció befejeztével az elegyet még 10 percig keverjük, majd 16,2 g l-(3-fenilpropil)-4-allil-izonipekotonitril 45 ml absz. éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Gyengén exoterm reakció megy végbe. Ezután a reakcióelegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet jéghűtés közben, víz és 2 n sósavoldat hozzáadásával elbontjuk és az éteres fázist elkülönítjük. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Az így kapott l-[l^(3-fenilpropil)-4-allil-4jpiperidil]-l-butanon 0,03 mm Hg-oszlop. nyomás alatt 137—45°-on forr. Az e termékből éteres hidrogénbromidoldattal a szokásos módon előállított hidrobromid olvadáspontja 169—170°, hozam 38%. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő nitril az alábbi módon állítható elő: a) Egy 200 ml-es négynyakú lombikban 4,5 g brómbenzol és 60 ml absz. éter elegyéhez keverés köziben hozzáadunk 0,40 g apróra vágott lítiumhuzalt, miközben az éter forrásba jön. A reakció ellanyhulása után az elegyet még 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az így kapott fenillitium-oldathoz 6,35 g trifenilmetán 25 ml absz. 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát adjuk egyszerre hozzá, amikoris az oldat trifenilmetillitium képződése következtében mélyvörösre színeződik és enyhén forr. Szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 5,8 g l-(3-fenilpropil)-izonipekotonitril 60 [előállítva izonipekotamid S-ífenilpropiibromiddal, nátriumkarbonát és nátrium jodid jelenlétében, forrásban levő acetonban történő reagáltatása és a kapott l-:(3Hfenilpropil)-izonipekot-65 amid kloroformban tionilkloriddal való forralá-