158272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4,5-dihidro-tieno [2,3-b](1) benzotiepin-4-il)-piperazin és sói előállítására

5 Az összedugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemesézatt alakban tartalmazhatják, pl. tömőanyagokkal, mint kukoricakeményítővel és/vagy simít ászerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal. továbbá adott esetben stabilizátorokkal, mint nátriummetabiszulfitital (NaaS^Os) vagy aszkorhinsavval kombinálva. A zárt lágy kapszulákban a hatóanyag célszerűen valamely erre allkailmas folyadékban, mint folyékony polietilénglífcoliban oldott vagy szuszpendált alakban alkalmazható, adott esetben ugyancsak dtaibilizátorak hozzáadásával. Réktális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. végbélkúpokat készítünk, amelyek a bázist vagy annak valamely alkalmas sóját egy zsíralapanyaggal kombinálva tartalmazzák. Készíthetők ilyen célra továbbá zse-Látin-rektálkapszulák is, amelyekben a bázis vagy annak sója polietilónglikollal kombinálva van jelen. Parenterális, különösen intiramuszkuláris beadás céljaira ampullázott készítményeket állítunk elő, amelyek előnyösen a bázis valamely víziben oldódó sóját tartalmazzák, célszerűen 0,5—5% koncentrációban, adoítt esetben stabilizálószerék vagy puffer-anyagok hozzáadásával készített vizes oldatban. A tabletták, drazsék, kapszulák, végibélikúpok és ampullázotit készítmények előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik : a) 250 g l-(4,5-dihidro-tieno[2,3-b][l]benzotiapin-4-il)-ipiperazint 175,80 g tejcukorral és 169,70 g burgonyakeményítővel keverünk öszsze, a keverékeit 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megszárítás után a szemcsés készítményhez 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magneziumszitearatot és 32 g kolloid szilioiumdioxidót keverünk, majd ezt a keverékét 10 000 db 100 mg egyenkénti súlyú és 25 mg hatóanyagtartalimú tablettává sajtoljuk; a tablettákon a finomabb adagolás elősegítése céljából kívánt esetben oszitóhornyok is kialakíthatók. b) 250 g l-(4,5-d:ihidro-4;ieno[2,3-b]['l]benzotiepin-4-:il)-piperazinból, 175,9 g tejcukorból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából szemcsézett készítményt állítunk elő, ehhez megszárítás után 56,60 g kolloid sziliciumdioxidolt, 165 g talkumot, 20 g burgenyakeményítőt és 2,50 g magnéziumsztearátot keverünk és e

keverékből 10 000 drazsémagot sajtolunk. A drazsémagokat azután egy 50:2,28 g kristályos répacukorból, 6 g sellakból, 10 g airabmézgáiból, 0,22 g színezékből és 1,5 g titándioxidból készített tömény sziruppal vonjuk be, majd megszárítjuk őket. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 120 mg, haltáanyagtairtalma 25 mg. c) 1000 db, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 25 g l-(4,5-6 -dihidro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-il)-pipe:razinhoz 249,0 g tejcukrot keverünk, a keveréket egyenletesen megnedvesítjük 2.0 g zselatin vizes oldatával és a kapott pépet egy erre al-5 kalmas szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerint III. finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A granulátumíhoz azután 10,0 g szárított kukoricakaményíítőt és 15,0 g talkumot keverünk és ezt a keveréket egyenletesen 10 elosztva 1000 db „1" nagyságú 'kemény zselatinkapszuflába töltjük. d) Végbélkúp-altapmasszát készítünk 2,5 g 1--(4,5-.dihidro-tieno![2,3-b]:[l]benzotiazepin-4-il)-15 ^piperazin és 167,5 g Adeps solidus fölhasználásával és ebből a masszából 100 db, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. , 20 e) 25 g l-(4,5-dMdro-tieno[2,3-b]{l]benzotiepin-4-il) -piper azin-bisz-metansaulf onát 1 liter vízzel készített oldatát egyenletesen elosztva 1000 ampullába (töltjük és a lezárt ampullákat sterilizáljuk. Egy-egy ampulla így 2,50/

(r 25 os oldatban 25 mg hatóanyagot tartalmaz. Az új vegyületnek és sóinak előállításait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A pél-30 dákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 35 a) 12 g (0,05 mól) 4-klór-4,5-dihidro-tieno[2,3-b][l]benzotiepint 20 ml absz. benzolban oldunk. Ezt az oldatot 20° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 17,2 g (0,2 mól) piperazin 30 ml 40 absz. benzollal készített oldatához és az eltegyet 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vizet és 5 ml tömény nátriumhidroxidolldatot adunk hozzá, majd 45 éter és metilénkHorid 2 : 1 arányú elegy ével extráinál juk. A szerves oldószeres fázist 1 mólos metánszülfonsavoldattal kirázzuk, a savas kivonatot tömény nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és az így szabaddá vált bázist me-50 tilénkloriddai extraháljuk. A meitilénklöridos kivonatol vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerű maradékot eluciós kroimatográfiával tisztítjuk, 200 g kovasavgélt 55 („Merck" gyártmány, 0,05—0,2 mm szemcsenagysággal) tartalmazó oszlopon, eluálószerként benzol, aceton és trietiilamin 80 : 20 : 2 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott tiszta l-i(4,5-di;hidro-í:ieno(2,3-b][l],

benzotiepin-4-il)-60 -piperazin 126—128°-on olvad. 9,1 g (0,03 mól), fenti módon kapott bázist 30 ml métiletilketonban oldunk és ehhez hozzácsepegtetjük 5,77 g (0,06 mól) metánszulfonsaiv 20 ml metiletilketonnal készített oldafót. 65 A hozzáadás befejezése után 50. ml absz. dietil-3