158271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamid-származékok előállítására
3 158271 4 benziloxi- vagy a fenoxikaribonilamino^gyök, valamint helyettesített metilénamino-csoporitok, így a benzilMénaminoigyök vagy a p-dimetilamino-bmzilidénamino-gyök. Ezt a hidrolízist az aminocsopocnt szabaddátételére például savas közegben, így tömény sósavban, vagy híg matanolos sósavval való melegítéssé*! valósítjuk meg. Elvégezhető azonban alkalikus reakciókörülmények között is, például híg nátriumhidroxid-oldattal 20—100 C° közötti hőmérsékleten. Redukció útján aimnocsoporttá átalakítható csoportként pl. a következők jönnek tekintetbe: nitrogyök, foenzilöxikarbonüamino-gyök vagy helyettesített azo-csoportok, így a fenilazo- vagy a p-dimetilamino-fenilazo-gyök, vagy valamely IV. általános képletű vegyület azo-csoportja — e képletben R jelentése az I. képlétnél megadott. A nitrogyök redukciója amino-csoporttá például vassal jégecetben vagy sósavban végezhető el. A benziloxikarbonilamino-gyök alkalmas redukálószere például a nátrium cseppfolyós ammóniában. Az azo-csoport reduktív hasítását például nátriumditionitítel valósíthatjuk meg etanolban vagy vízben, továbbá cinkkel ecet- vagy sósavban, vagy sósavas ón(II)-fcloriddal is elvégezhetjük a reduktív hasítást. Az egyik II. általános képletű kiindulási anyagot, az N '-(5-brom-6-cMopropil-4-piriniidinil^szulfanilamidot 8-ciklqpropil-4-pirimidin~ olból kiindulva például a következőképpen állíthatjuk elő: a pirimidinölit brómmal jégeceitben brómozzuk 5-bróm-6-cikLopropil-4-pirirnidinollá, ezt piridiniben foszíoroxikloriddal 4--klór-5-jbróm-6-ciklopropiíl-^piiriimidinné alakítjuk át; ezt a pirimídin-származékot azután dimetilforniiamidban trimetáliamin jelenlétében szulfanilamid-nátriummal reagáltatjuk nátriumklorid lehasadása köziben. Ilyen típusú további kiindulási anyagokat illetve vegyületeket, melyek a szabad aminocsoport helyett acilezett aminocsoportoit vagy nitro-gyököt tartalmaznak, analóg módon állíthatunk elő. A II. általános képletű kiindulási anyagok további típusát képviselik a jcrüdok, melyek megfelelnek az említett bromidoknak. Az ilyen jodidok egyik csoportját, a 4-i(5-jód-6-cik:oipropiI-4-pirimidin-szuIfamoiiíl)-a!oetianiilidéket például úgy állítjuk ölő, hogy a megfelelő N :l-(6-ciklopropil-4-piriimidinil)-szuifanilaimidokait egyetlen munkamenetben ecetsavanhidriddel jégeoetben acilezzük és jódozzuk. A találmány szerint előállított I. * általános képletű vegyületéket ezt követően kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal sókká alakíthatjuk át. Ezeknek a sóknak az előállítása úgy történik, hogy például valamely I. általános képletű vegyületet alkalmas vizesszerves vagy szerves oldószerben, így például metanolban, etanolban, éterben, kloroformban vagy metilénkloridban egy bázis ekvimolekuláris mennyiségével reagáltatjuk. Gyógyszerként történő alkalmazás céljából a szabad I. .általános fcéptetű vegyületek helyett ezeknek bázisokkal képezett sóit alkalmazhatjuk. Alkalmasak azok a sók, melyek 5 kationjai a szóbajölhető adagolás mellett saját fiziológiai hatással nem rendeiikezneik. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Alkal-10 mos sók például a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, valamint az etilaniinnal, cumatilaniinnal, dietilaminnal, trietiliaminnal, etiléndiaminnall, ko'linnal, benzilaminnal, dibenziilaminnal, piridinndl, piperi-15 dinnel, morfolinnal, iN-etilpiperidinnel, aminoetanoíllal, dietilaminoetanöllfll, dietanolaniinnal, trietaindlaminnial és l-(2Jh l idroxietil)-piperidinnel képezett sók. Az I. általános képletnek megfelelő új szul-20 faniiamid-szármiazékok alkalmasak külsőleg vagy belsőleg használt gyógyszerkészítményeik előállításához, melyek például gram-pozitív baktériumok, így szítat ilokokkuszok, sztreptokoíkkuszok, pneumoikokkuszok, valamint gram-25 negatív baktériumok, így Salmonella typhi, Escherichia coli és Klebsiella pneumoniae által okozott fertőzések kezelésére használhatók. Az új hatóanyagokat perorálisan és parente-30 ralisán alkalmazhatjuk. A napi adag a szabad bázisból vagy gyógyszerészetileg elviselhető sójából 100—1000 mg felnőtt betegek számára. Az alkalmas gyógyszeradagolási formák, így a tabletták vagy az ampullák, az adagolási in,5 tervallumnak megfelelően előnyösen 100—700 mg-ot tartalmaznak valamely találmány szerinti hatóanyagbál vagy annak gyógyszerészetileg elviselhető sójából. Szóba jöhet továbbá adagolási egységeik formájában fel nem osztott AI\ gyógyszerkészítmények, így szirupok, kenőcsök vagy púderek alkalmazása is. A perorális alkalmazásra szolgáló, adagolási egységek formájában elkészített gyógyszerké-A!. szítniények hatóanyagként előnyösen 60—90% mennyiségben tartalmazzák az I. általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elviselhető sóját. Ezek előállítására a hatóanyagot például szilárd por alakú hordozó^ anyagokkal, így láktózzal, szacchiaa-ózzal, szorbittal, mannittai; keményítőiéleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukorácakeményítővel vagy arnilopaktinnel kombináljuk, hozzáadhatunk továbbá lamináriaport, vagy citruspulpport; oellulózsziánmazékokat vágy zselatint, adott esetben simítószereket, így magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat és tablettákat készítünk. 60 A parenterális különösen intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló ampullák előnyösen 5— 10% koncentrációban a hatóanyag valamilyen vízben oldható sóját tartalmazzák, adott esetben alkalmas .stabilizálószerekkel és puffer-65 anyagokkal együtt, vizes oldat formájában. 2
