158254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-6,7-benzo-(1,5)-diazepinek és származékaik előállítására
158254 11 12 5. 13,4 g (0,1 mól) 4,5-dimetil-o^feniléndiainin és 41,1 g v(0,l mól) ^[iN-i(2Mtoilil)]-jpiperazmio-.o-ímetoxi-propitífenon 100 ml xilolban készített elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fenti idő elteltével a xilolt vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékként kapott, ifaarnássárga kristályos anyag 1H-2,3 jd:iihidror4-(2' -metox if endl) -6, 7-benzo-(7,8-diimetil)j(l,5)-dia2epiniből áll. Hozam: 18,2 g (65%). A termék olvadáspontja petroléteres át'kristályosítás után 47—48 C°. 6. 13,4 g (0,1 mól) 4,5^dimetil-o-feniliédiamiii és 28,4 g (0,1 mól) />-dimetilamino~etil-(2-r)]aftil)-katan-HCl 200 mii xilolban készített elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fenti idő elteltével az elegyet a 2. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Ilyen módon sárga kristályos termék formájában 1H-2,3^dihiid!ro-4^(2'-naftia)-6,743enzo-(7,8^dÍ!metil)-(l,5)^ciiazepint kapunk. Hozam: 23,3 g (78%). Az anyag olvadáspontja 178—179 C°. Elemzés: C2;ijH2dN2 Számított: C 83,97% H 6,71% N 9,32% Talált: C 83,81% H 6,67% N 9,2:5% 7. 28,0 g (0,1 mól) lH-2,3^di!hidro-4-(4'-,metoxifeniil)H6,7-ibenzo-(7,8-jdiimetil)-(l,5)-diazepint 250 ml absz.etanolban oldunk, az oldathoz 12 g NaBH4-ot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt három órán át forraljuk. A redukciós komplexet vízzel megbontjuk, az állkoholt lapároljuk és a -maradékot 3x50 ml kloroformmal extrahaljuk. A klorofosrmös fázisokat egyesítjük, vízmentes MajSO^ fölött szárítjuk, majd szűrjük, és a kloroformot lepároljúk. A maradékot 70%-os etanolból kristályosítjuk. 85%-os termeléssel lH-2,3,4.5-tetrahidro-4-(4'^metoxifenil)-6,7-bsnzo-(7,8^dimetil)-(l ,5)-diazepint kapunk. A 7. példa szerint eljárva a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elő. Az előállított vegyületekben R5 , R 6 és R 7 hidrogénatomot jelent. 3. 14,19 g (0,05 mól) lH-2,3~dihidro-4-(4'-metoxiifenil)-7,8-diimetil-6,7-ibenzo-(l,5)-diazepint 500 ml xilolban oldunk, az oldathoz 60 C°-on 2 g NaNH2 -ot adunk, és az elegyet egy órán át 80 C°-on keverjük. Ezután a reakcióelegybe 0,06 mól ß-dietilaminoetüklorid xilolos oldatát adagóljuk be, -és az elegyet 6 órán át visszaifolyatás közben forraljuk. A szervetlen sókat szűréssel elválasztjuk, a szűriletet vákuumban bepároljuk. -A maradékot 200 C°/ /0,Ol Hgtmm-en frakcionáltan desztilláljuk. A sárga viszkózus olajat acetonban oldjuk, 1 : 1 arányú sósavas alkohollal, vagy sósavgáz bevezetésével pH 3-ig savanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, alkohol és éter elagyéből átkristályosítjuk. 70%-os hozammal l-(/3--dietiaaminoetil)-2,3-dihidiro-4-(4'-metDxifenil)-7,8-dimatil-6,7-foenzo-(l,:5)-diazepin-dilhidrokloridot kapunk, op.: 20'8—210 C°. A termék vízben jól oldódik. 5 9. 14,19 g (0,06 mól) lH-:2,-3,4,5-tetráhidro-4--(4-metoxifen:il)-7,8-diimietil-8,7-ibenzo-(l,í5)-diazepint 100 ml jégeeeitben oldunk, és az oldathoz 10 ml eaetsavanhidridet és 10 g nátrium -acetátot adunk. Az elegyet 80 C°-on 3 órán 10 át keverjük, majd vízzel (hígítjuk. A termiéket vizes etanolból 'kristályosítjuk. Fehér kristályos vegyület formájában, 85%-os termeléssel lH-2,3,4,5-tetrahidro-Jl,6-diacetil-4-! (4'-metoxife-. nil)~7,8-dimetil-6,7-foenzo-(l,5)-diazapint kapunk, op.: 188—1®8,5 C°. A 8. és 9. példákban leírt eljárással a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elő. 20 25 30 40 10. Tabletta előállítása A fentiek szerint előállított hatóanyagot, savaddiciós sóját, vagy kvaterner ammóniumsóját a graniuláláshoz szükséges mennyiségű amilummal, falikúmmal, metileellulózzal, Tween 20-szal és desztillált vízzel összekeverjük, majd granuláljuk és tablettává alakítjuk, vagy adott esetben granulálás nélkül taíblettázzuk. 11. Injekció előállítása A fentiek szerint előállított hatóanyag savaddiciós sóját, vagy kvaterner ammónium-só-35 ját pirogénmentes fiziológiás konyhasóoldatital vagy kétszer desztillált vízzel elegyítjük, adott esetiben sterilizáljuk, majd steril körülmények ••között ampullákba töltjük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új, (I) általános képletű 2,3-dihidro-i6,7-!benzo-(l,5)"diazepinek, illetve 2,3,4,5-45 -tetrahMiroH6,7-foenzo-(l,5)-diiazepinek, továbbá e vegyületek savaddiciós sóinak és kvaterner ammóniumszárniazékainak előállítására — a képletben 50 R1 jelentése helyettesítetlen, vagy hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, vagy nitro-csoporttal helyettesített fenil-esoport, vagy naftil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy rövid szén-55 láncú alkil-esoport, vagy R1 és R 2 együtt 4—6 széna tomszámú alkilén-láncot képeznek, R3 és R 4 jelentése — egymástól függetlenül — hidrogénatom, halogénatom, vagy rövid 60 szénláncú lalkil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, vagy aeil-csoport, Re jelentése lhidrogénaíto:m, vagy R 5 és R (i együtt vegyértéíkkötést jelentenék, R' jelentése ihidrogénatoim, dialkilíamino-alkilfiS vagy aeilcsoport, — 6
