158234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
158234 A reakcióelegy pH-ját megfelelő pufferolidatok felhasználásával is beállíthatjuk a kívánt értékre. Puffer-ielegyként pl. szerves és szervetlen, vízben oldható savak és bázisok vagy sók elegyét, pl. Na-iaoetátfeoetsav, kalciumacetát/ ;5 /ecetsav, piridin/ecetsav, hangyasav/ammónia, stb. elegyeket alkalmazhatunk. Pufferek felhasználása esetén adott esetben vizes oldatban kell dolgoznunk, vagy a reakcióelegyhez annyi vizet kell adnunk, hogy a puffer-elegy oldatban 10 maradjon. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy vízzel nem elegyelő oldószereikben, előnyösen kloroformban vagy metilénkloridban, előnyösen trietilamin vagy N-etil^piperidin jelenlétében végez- 15 zük a reakciót. Ezekben az elegyekben a Ö-amino-peniicilliánsav, és egyes (II) ül. (III) általános képletű penicillán-^származókok jól oldódnák. Egy másik eljárásmód szerint a kiindulási penicillin-származékokat bázisok jelenlétében 20 szuszpenzióban is reagáltathatjuk. Bázisként bármely olyan anyagot felhasználhatunk, amely nem tartalmaz könnyen acilezhető csoportokat. A reakciópartnereiket célszerűen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk; egyes esetekben 25 azonban a kívánt penicillirHszármazék tisztításának megkönnyítésére, tisztaságának vagy hozamiának növelésére valamelyik komponenst fölöslegben is alkalmazhatjulk. A felhasznált bázis mennyiségét pl. a reakcióelegy kívánt ^0 pH-értéke szabja meg. Ha a reakcióelegy pH-ját nem mérjük és nem állítjuk be, vagy ha a felhasznált nemvizes közeg miatt a pH-mérés nem lehetséges, előnyösen 1 mól kiindulási penicillin-származékra számítva 1 mólekviva- 35 lens, ill. ha a reakció során savas termékek képződnek, 2 mólekvivalens bázist alkalmazunk. Ezeket a mennyiségeket természetesen nem kell pontosan betartanunk. Ha a reakcióelegyhez pl. ekvivalens mennyi- 4 Q ségű pirazolt, 4-bróm- vagy 4-nitro-pirazolt, vagy 1,2,4-triazolt adunik, a reakciót meggyorsíthatjuk (Id. H-^C. Beyermann, W. Maassen, von den Brink: Proceed, ehem. Soc. 1963, 266 o.'. 45 Az acilizotioeianátok ill. N-<acil~diitiolkarbaminsavszármazékok és (III) vagy. (IV) általános képletű penieillin-iszármazékok reakcióját a fent leírt módon hajtjuk végre, azzal a különbséggel, hogy csak olyan oldószereket ill. 50 oldószerelegyeket alkalmazhatunk, amelyekben nem megy végbe hidrolízis. Oldószerként pl. étert, tetrahidrofüránt, dioxánt acetont, metiletilketont, acetonitrilt, dimetilformarniidot, benzolt, kloroformot, metilénklaridot, etilénkiori- g5 dot vagy etilacetátot használhatunk fel. Ha a reakció során savas csoportok vagy savas termékek képződnek, az elegyhez célszerűen egy ekvivalens savmegkötőszert, pl. valamely amint így trietilämint, piridint, lutidint, kinolint, di- 60 etilanilint vagy diizopropilamint adunk. A kiindulási anyagként felhasznált (III) vagy (VI) általános képletű peniciiin-származékokat a (II) általános képletű penicilin^származékokból állíthatjuk elő azzal a módszerrel, ahogy 6- gfj •^aminopenicillánsáVból a megfelelő szililezett termékéket kapjuk (Id. pl. K. W. Glombitza: Ann. 673, 166; L. Birkhofer: 615.401 sz. belga szabadalom, B. O. H. Sjöberg, B. A. Ekström: 628.231 sz. belga szabadalom). Ebben az esetben előnyösen járhatunk el oly módon, ha a szililezési reakcióhoz vízmentes penicillin-származékokat alkalmazunk. Az általában 10—40% vizet tartalmazó a-aniinobenzilpenicillint a reakció előtt meg kell szárítanunk, vagy a lényegesen kevesebb vizet tartalmazó ún. „Ampicillin-B"-ből (3 144 445 sz. USA szabadalom) kell kiindulnunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a szililezési reakció előtt a kiindulási penieillin^származékot pl. trietilaminsója formájában metilénkloridban oldjuk, és a reakció előtt az így kapott oldatot szárítjuk. A 6^aminopenicillánsav, ill. a (VII) vagy (VIII) általános képletű szililezett 6-aminopenicillánsavak és (IX) általános képletű savak reakcióját a peptidíkómiából ismert megfelelő módszerekkel hajthatjuk végre (Id.: N. F. AI-. bertson: Organic Reactions 12. kötet 157—355 oldal, E. Schröder, K. Lübke: The Peptides, Methods of Peptide Synthesis, I. kötet,, 76—123 oldal). Eljárhatunk pl. úgy, hogy először a (IX) általános képletű sav savkloridját állítjuk elő, majd a kapott vegyületet adott esetben elkülönítés nélkül reagáltatjuk 6-aminopenicillánsavval, vagy a 6-aminopenicillánsav sziliU-származékaival. A (IX) általános képletű savak savkloridjait pl. enyhe körülmények között, N-metil-iacetimidklorid felhasználásával G. P. Vlasov, Mitin és Koton módszerével (Doki. Akad. SSSR. 168, 1069); I. B. Lee módszerével [J. Am. Ghem. Soc. 88, 3440 (1966)] széntetraklorid és terifenilfoszfin felhasználásával; L. Heslinga és I. F. Arens módszerével [Ree. Trav. Chim. 76, 982 (1957)] a,«-diklórdialkiléterek felhasználásával; M. Zaoral és Z. Arnold módszerével [Tetrahedron Letters 9. oldal (1960)]; vagy szokásos módszereikkel, adott esetben dimetilformamid katalizátor jelenlétében állíthatjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (IX) általános képletű savakat a savkloridokkal egyenértékű reakcióképes származékaikká alakítjuk, és a 6-aminopenicillánsav, 6-aminopenicillánsav-sók, ill. a megfelelő szilil-származékok acileziését ezekkel a reakcióképes származékokikai végezzük. Reakcióképes származékokként pl. az alábbi, ismert vegyületeket hasznaiba tjük fel: savbromidok, anhidridek, vegyes anhidridek, pl. alifás szénsav-monoészterék, alku- és arilszulfonsavakkal, vagy szférikusán gátolt karboxil-csoportot tartalmazó savakkal, így trimetileeetsaiwal vagy difenilecetsavval képezett vegyes anhidridek. A (IX) általános képletű savak reakcióképes származékai továbbá a megfelelő azddok, aktív észterek és tioészterek, elsősorban a p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal és tiofenollal képezett észterek lehetnek. A 6--aminopenicillánsav és (IX) általános képletű ;]
