158234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
7 szabad savak reakcióját a felsoroltakon kívül úgy is Végrehajthatjuk,-hogy-a reakcióelegyhez valamely megfelelő enzimet adunk, vagy az acilezést vízelvonószer, pl. N,N'-&arbonil/diimidazol, N,N'-karbonilditriazol, valamely karbodiimid, előnyösen N,: N'-dici!kloíhexilkarbodiimid, N,N'-diizopropilkarbodiimid vagy N-(3-dimetilammopropil)^N'-terc.butil-karbodiimid (1 070 639 sz. NSZK szabadalom), alkimlaminok [R. Buijle Viehe: Angew. Cihem., Int. Ed., 3, 582 (1964)], keténiminek (Stevens, Monk: J. Am. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)], vagy izoxazoliumsók [Woodward. Olofsson, Mayer: J. Am. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)] jelenlétében hajtjuk végre. A 6-amdnopenicillánsav acilezését továbbá a (IX) általános képletű savak azolidjaival, azaz olyan amid-származékaival is Végrehajthatjuk, ahol az amid-nitrogénatom egy kvázi-aromás, legalább két nitrogén-gyűrűtagot tartalmazó öttagú gyűrű, pl. imidazol, pirazol, triazol, benzimidazol, benztriazol, vagy szubsztituált imidazol, pirazol, triazol, benzirnidazol ill. benztriazol-gyűrű tagja. Az azolidolkat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű savat egy mólekvivalenis N,N'-karibodiimidazol^származékkal reagáltatunk pl. tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy valamely hasonló közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten vagy hűtés közben. A reakció során pl. széndioxid és imidazol felszabadulása közben imidazolid képződik. Az imidazolid-származékot ezután izolálás nélkül, magában a<v reakcióelegyben reagáltathatjuk 6^aminopenicillánsawal. 6-aminopenicillánsav, ill. 6^aminopenicillánsav-sók acilezése során a reakciót vízben, közömbös szerves oldószerekben, közömbös szerves oldószer-elegyekben, vagy közömbös szerves oldószerek vizes elegyeiben végezhetjük. Közömbös szerves oldószerekként pl. az alábbi anyagokat használhatjuk fel: aceton, tetrahidrofurán, dioxán, dimetilfoirmamid, dimetilacetamid, klórozott alifás szénhidrogének pl. kloroform vagy metilénklorid, dimetilszulfoxid, metilizobutilketon, vagy etilénglikol- ill. dietilénglikol-dialkiléterek. Egyes esetekben előnyösen járunk el oly módon, ha az acilező^zert oldószerben, pl. benzolban adjuk a 6-aminopenicillánsav-só vizes-szerves oldószeres, pl. vizes-áeetonos oldatálhoz. Ebben az esetben a reakcióelegy a vízraceton aránytól függően egy vagy két fázisból áll. Kétfázisú reakcióelegy esetén természetesen az elegyet erélyesen kell kevernünk. Ha az (I) általános képletű vegyületek előállítása során szililezett 6-aminapeniicillánsavszármazékokból indulunk ki, olyan oldószereket alkalmazunk, amelyek nem fejtenék ki hidrolizáló hatást. Ilyen anyagok pl. a következők: éter, tetrahidrofudán, dioxán, glikoldimetiléter, aceton, metíletilketon, aoetonitril, dinaetilformamid, dimetilacetaniid, benzol, kloroform, metilénklorid, etiléniklorid vagy etilacetát. 8 A 6-aminopenicillánsav, 6-aminopenicillánsav-sók és szililezett 6-aminopenicillánsav-származékok acilezését széles hőmérséklettartományban, pl. —50 és 50 C° közötti hőmérsék-5 léten végezhetjük. A reakciót előnyösen —5 és +25 C° között hajtjuk végre, a fermentációs reakciót előnyösen kb. 37 C°-on végezzük. A reakciót általában az a-aminometilpenicillin-származékok acilezése során ismertetett körül-10 menyek között hajthatjuk végre. Ha az (I) általános képletű vegyületeket í5-^aminopenicillánsav ill. 6-aminopenictiliánsavsók és (IX) általános képletű savak (X) általános képletű — ahol R1; R 2 és R 3 jelentése a !5 fenti, míg A —NH, —O— vagy —S— csoportot jelent — glicin-, glikolsav- vagy tioglikoisav-származékai reakciójával állítjuk elő, a reakciót savas vagy gyengén lúgos vizes közegben hajthatjuk végre. A reakcióelegyhez kifej-20 lett Escherichia coli baktériumsej tekét is adhatunk, amelyek sejtfalukban a kívánt reakciót katalizáló enzimeket tartalmaznak. Az enzimek pl. a 6-aminopenicillánsav ö-amino-csoportjának és a (IX) általános képletű sav karboxil-25 csoportjának kapcsolódását katalizáljak, miközben glicin, glikolsav vagy tioglikolsav szabadul fel. Az (I) általános képletű penicillin-származékokat a penicillin-származékok elkülönítésére s0 használt módszerekkel választhatjuk el a reakcióelegytől. Eljárhatunk pl. úgy, hogy az oldott sóik alakjában jelenlevő penicillin-származékokat adott esetben a szerves oldószer eltávolítása és vizes hígítás után kb. pH = 2-re 35 savanyítva a szabad savak formájában kicsapjuk és elkülönítjük. Egy másik eljárásmód szerint a vegyületeket szerves oldószerben felvesszük, majd pl. éteres nátrium- vagy kálium-2-etil-hexanoát-oldat hozzáadásával nátrium-40 ül. káliumsóik alakjában csapjuk ki a termékeket. A találmány szerint előállítható penícillin-származékokat könnyen alakíthatjuk karbonsavsóikká oly módon, hogy a vegyületeket vizes, vagy vizes-szerves oldószeres 45 oldatukban megfelelő bázissal reagáltatjuk. Ha valamely (I) általános képletű penicillinszármazékot vizes ammóniával reagáltatunk, a megfelelő ammóniumsót kapjuk. Hasonló módon állíthatjuk elő pl. a kalcium-, magnézium-, 50 alumínium-, kálium- vagy nátriumsokat is. Az amindkkal, pl. prokainnal, dibenzilaminnal, N,N'-di!benziletiléndiam;i;nnal, dehidroabietilaminnal, 1-sfenaminnal, N-benzil-/?-feniletil.aminnal vagy diciklohexilaminnal képezett só-55 kat úgy állítjuk elő, hogy valamely vizes, vagy • nem-vizes közegben oldott (I) általános képletű penidllin-szárimazékot a kívánt aminnal reagáltatunk. A penicillin-származékok aminokkal képezett sóit úgy is előállíthatjuk, hogy 60 a megfelelő fémsőkat, pl. nátriumsókat vizes oldatban a megfelelő amin savas sójával, pl. az amin hidrokloridjávai vagy acetátjával reagáltatjuk. A penicillin-származékok sóit adott esetben fagyasztva szárítás útján is elkülönít-65 hetjük. 4
