158234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
23 158234 24 Kiindulási anvagok ß-laktám-PeniOldóHozam ß-laktámcillin a-aminoacilizotiocianát szer (nyers-tar-Hatékonyság szám ^benzi'l-sr./op., ill. fp. C° vizes termék) talom Vizsgált csíra: E/ml penicillin sr. THF % sr. E/mg 48 14 6,0/nyerstermék 50 15,2 622 Proteus 3400: 25 Padm. Bonn: 25 49 14 6,0/nyerstermék 50 7,5 862 Proteus 3400: 25 Padim. Bonn: 25 50 14 6,0/nyers term ék 50 8,5 811 Proteus 3400: 25 Padtm. Bonn: 50 51 13,2 1-aminooiklopentil-^(l)^metilpenicillin fp.15 = 143 50 6,5 869 Staph, aureus: 6,25 52. példa: a) Diszililezett D-(—)-a-aminobenzilpenicillin D-i(—^a-aminobenzilpenicillint exsziikfcätorban 4 napig 20 C°-on fosziforpentoxid fölött szárítunk. A kapott termék víztartalma 1,6%. 83 súlyrész szárított D-(—)Ja-aminoibenzilpemcillin:t 332 térfogatrész diklórmetánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 20 C°-on, keverés közben 80,5 térfogatrész trietilaniint adunk. A képződött átlátszó oldathoz keverés és jéghűtés közben, 1 óra alatt 63 súlyrész trimetilklórszilán 83 térfogatrész diklórmetánnial készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet további 2 órán át keverjük. A diklórmetánt vákuumban, 20 C°-on teljesen eltávolítjuk, a maradékot 500 térfogatrész benzolban felvesszük, a kivált trietilaminhidrokloridat kiszűrjük és a szűrletet benzollal 1000 térfogatrészre kiegészítjük. Így az A. oldatot kapjuk. Az A. oldat kis mintájával infravörös spektrumot veszünk fel. 3370 cm^-nél megjelenik az Ampicillin szililezett primer aminő-csoportjának sávja (NH-sáv). A /?-laktáim-karbonil-sáv 1785 cm_1-nél, a trimetilszililészter-ikarbonil-isáv 1710—1720 cm_1 -nél jelenik meg. 1600 cm^-nél nem jelenik meg abszorpciós sáv. b) a-(4-metoxibenzoil-tioureido)4>enzilpeniclllin-kálium 55 200 térfogatrész fenti módon előállított A. oldathoz 9 súlyrész 4-metoxibenzoiHzotiocianát 25 térfogatrész benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 órán át 20 C°-on állni hagyjuk, majd 300 térfogatrész vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját keverés közben trietilaiminnal 7,5-re állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük. A vizes fázisra 300 térfogatrész 1 : 1 arányú éter : etilacetát elegyet rétegezünk, és az elegyet keverés közben híg kénsawal pH = 2,0-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 3X50 60 térfogatrész vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött 0 C°-on szárítjuk, és az 1. példában leírt módon leválasztjuk a penicillkwszárniazék káliumsóját. 65 Hozam: 27,3 súlyrész (nyerstermék). Op.: 160 20 C° (bomlás). /?-liaktám-tartalom: 515—526 E/mg. A /Haktám-karbonál sávja az IR-spektrumban 1770 cm-i-nél jelenik meg.1 UV-spiektrum: í mo x= = 284 m/i (£ = 19 810). 2j 53. példa: a-(4-metoxibenzoil-tioureido)jbenzilpeniciliin-kálium 5,5 súlyrész Ampicillin-trihidrátot 60 ml kloroform és 3,6 ml trietilamin elegyében oldunk szobahőmérsékleten, majd az oldathoz keverés .közben 5,0 súlyrész N-(pHmetoxibenzoil)-d; i'tiokarbaminsavbenzilószter (op.: 128—130 C°) 30 térfogatrész kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 órán át 0 C°-on állni hagyjuk. Az elegyhez 200 térfogatrész vizet adunk és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott vizes oldatot 3X50 térfogatrész etilacetáttal kirázzuk. A vizes fázisra 1 : 1 arányú éter : eti'laoétát elegyet rétegezünk és az elegyet keverés közben, 0 C°-on 10%-os kénsavoldattal pH = l,5-re savanyítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, 3X100 térfogatrész vízzel mossuk, 0 C°-on nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az 1. példában leírt módon leválasztjuk a penicillin-származék káliumsóját. Hozam: 2,9 súlyrész (nyerstermék). /J-lak'tám-tartalom (jodometriás meghatározás alapján): 632 E/mg. Escherichia coli 14 ellen kifejtett hatékonyság: 1,56 E/ml. A vegyület aritibakteriális spektruma és infravörös spektruma a 4. példa szerint előállított termékével azonos. 35 40 45 50 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás.I általános képletű penicillin-származékok és azok gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására — amely képletben Rx jelentése szubsztituálatlan vagy mono-, divagy triszubsztituált benzoil-, cinnaimoil- vagy naftoil-os'oport, ahol a szubsztituensék a követ-12
