158219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaterner sztiriltiazólium sók előállítására
3 158219 4 A leírásban és az igénypontokban — ha egyebet nem közlünk — az (I) általános képletű sztiriltiazoliuni-sókon gyógyászatilag alkalmazható aminokkal képezett sókat értünk. Az (I) általános képletű vegyületeket a kémiailag rokonszerkezetű vegyületek előállítására ismert eljárások bármelyikével előállíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket pl«. (II) általános képletű tiazolium-yegyületék és (III) általános képletű aldehidek reakciójával állíthatjuk elő — a képletékiben Z, R\ NR2 és X- jelentése a fent megadott. A reakciót előnyösen bázikus katalizátor, pl. piridin, vagy piridinhez hasonló erősségű, illetve erősebb . bázikus katalizátorok, pl. aminők (pirrolidin, N-metil-^pirrolidin), alfcálihidiroxidok vagy alkoxidok jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót általában poláros folyadékot tartalmazó folyékony közegben végezzük, amelyben a reakciópartnerek oldhatók, vagy finom eloszlású formában szuszpendálhatók. Folyékony közegként előnyösen rövidszénláncú alkoholokat, így metanolt, etanolt vagy ipari, metilezett szeszt, vagy célszerűen rövidszénláncú alkoholok vizes elegyeit, továbbá egyéb, a reakciópartnerekkel szemben közömbös poláros anyagot, pl. dimetilszulfoxidot vagy szulfolánt használhatunk fel. A reakciót előnyösen 20 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű 2-metil-3-R1-4-(p-Z-&nil)-tiazoliumsó közbenső 'termékeket azil. reakcióegyenlet szerint állíthatjuk elő. Az utolsó lépésiben a (VI) általános képletű 2-metil-4--(p-Z-fenil)-tiazolt metil- vagy etiWhalogeniddel reagáltatjuk. A (IV), (V), (VI) és (II) képletekben Z, R1 és X - jelentése a fent megadott. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá előállíthatjuk (VII) általános képletű fenacil-származékok és (VIII) általános képletű tiofaíhéjsav-amid-vegyületek reakciójával is — a képletekben Z, R1 és NR2 jelenítése a fent megadott, és A nukleofil csoportot vagy atomot, pl, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A reakció (IX) általános képletű tioimidát-<vegyületék — ahol Z, R1 és NR 2 jelentése a fent megadott — képződésén keresztül megy végbe. A (IX) általános képletű vegyületéket kívánt esetben elkülöníthetjük, és az alábbiakban ismertetésre kerülő módon (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A (VII) általános képletű fenaeil-származékok és (VIII) általános képletű tiofahéj savamid-vegyületek reakciója során akkor kapunk közvetlenül (I) általános képletű terméket, ha a reakciót olyan körülmények között végezzük, amikor a (IX) általános képletű tioimidát közbenső termékek (I) általános képletű vegyületekké alakulnak, így pl. a reakcióelegyet melegítjük, vagy a reakciót sav jelenlétében végezzük. Ha a reakciót 80—150 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a kiindulási anyagok általában gyorsan (I) képletű végtermékké alakulnak. Savként ásványi savat, pl. sósavat vagy brómhidrogénsavat használhatunk; előnyösen az X- aniont szolgáltató A nukleofil csoportnak vagy altomnak megfelelő sav jelenlétében dolgozunk. A reakciót célszerűen poláros folyékony 5 közeg, pl. rövidszénláncú alkanol, így etanol vagy butanol, vagy butanol-víz elegy jelenlétében végezzük-'Az (I) általános képletű vegyületek előállításának optimális reakciókörülményei a tioimidát közbenső terméktől, az A csoporttól 10 és az alkalmazott folyékony közegtől függően változnak. Kívánt esetben a reakció végtermékének elj különítése előtt vagy után, cserebomlás útján az (I) általános képletű vegyületek egyéb sóit is 15 előállíthatjuk. A (IX) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak infravörös spektrumában sem, keto-, sem enol-sáv nem jelenik meg, és a mag-mág-20 neses rezonancia-spektrum adatai alapján a vegyület valószínűleg túlnyomórészt a (X) általános képletű alakban van jelen. A (IX) általános képletű tioimidátokat vagy 25 savaddiciós sóikat savval, előnyösen ásványi savval, pl. sósavval vagy brómhidrogénsavval kezelve alakíthatjuk (I) általános képletű tiazolium^sökká. Előnyösen a tioimidát-sónak megfelelő sav jelenlétében dolgozunk. A (IX) 30 általános képletű tioimidát-vegyületek savaddiciós sóit továbbá célszerűen poláros folyékony közeg jelenlétében, előnyösen 80—150 C°on melegítve is átalakíthatjuk (I) általános képletű vegyületekké. Poláros folyékony közeg-35 ként pl. rövidszénláncú alkanolokat, így butanolt használhatunk fel. Kívánt esetben a tiazolium-sót elkülönítés előtt vagy után, cserebomlás útján egyéb sóvá alakíthatjuk; így az (I) általános képletű vegyületek klorid- vagy bro-40 mid-sóit kálium jodid dal reagáltatva jodid-sókká alakíthatjuk-Az (I) általános képletű vegyületek nematodaellenes hatása a kationhoz kapcsolódik, és a hatás elérése szempontjából az X- anion ter-45 mészete közömbös, feltéve, hogy az anion gyógyászatilag alkalmazható. Előnyösen pl. klorid-, bromid-, jodid-, szulfát- vagy metilszulfátsókat állíthatunk elő. Célszerűen a jodid- és metilszuMát-sókat állítjuk elő, ugyanis ezeket a 50 csoportokat a kvaternerező lépés során a megfelelő etil- vagy metil-jodid- illetve -szulfát felhasználásával könnyen bevihetjük a molekulába. A bromid-sófcat metil- vagy etilbromid alkalmazásával állíthatjuk elő. A további sókat 55 szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, pl. úgy, hogy a 2-metil-3-R1 -4-(p-Z-fenil)-tiazoliumsó vagy a 2-(p-R2 Haimino!Sztiril)-3-R 1 -4-i(p-Z-fenil)-tiazolium-só anionját cserebomlás útján kicseréljük. A klarid-isókat pl. úgy állíthatjuk elő a eo jodid-sókból, hogy az utóbbi vegyületeket alkoholos közegben ezüstkloriddal összerázzuk. A melegvérű állatok nematóda-fertőzéseinek kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen megfelelő hordozóanyagok feles használásával készített gyógyászati készítmé-2
