158192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás di- és tri-fenilpropil-piperazin-származékok előállítására
3 158102 4 ímetálszulfoxidot, esetleg N;N-diszubsztituált alifás savamidot, például dimetilforrnamidöt vagy dimetilaeetamidot alkalmazunk. Előnyös, ha a reakció hőmérsékletét 120 és 200 C° között tartjuk, s a reakció közben fejlődő halogénhidrogén miatt savmegikötő szent aűkalmazunk. A savrnegfcötő szer lehet maga a reagensként használt feleslegben alkalmazott N-monoszubsztituált piperazán, de használhatjuk a szénsav valamely alkáli- vagy földalkáli fémmel 'képzett sóját, így például a nátrium- vagy káliumkarbonátot, vagy bilkarbonátot, káliumkarbonátoit, esetileg valamiilyen szerves tercier bázist, például dimetilanilint', piridint vagy trietilamint. A halogiénszárniazékdk kondenzációját — kívánság szerint — fölös mennyiségű Nnmonoszuibsztituált piperazih jelenlétében is végezhetjük, mintegy 120—200 <C° közötti hőmérsékleten. Ebben az esetben a fenti piperazin egyidejűleg oldószerként és tsavmiagkötőszerként is szerepéi. Az így kapott, gyengén bázikus tulajdonságú vegyületeket a találmány szerinti eljárással sókká alakíthatjuk át. A sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szeriinti eljárással előállított új vegyületeket alkalmas oldószer, pl. víz vagy vízzel elegyedő alkoholok jelenlétében savakkal reagáltatjuk. Sóképzésre szervesvagy ásványi savak használhatók, így pl. sósav, hidrogénibromid, metániszulfonsav, izetionsav, kénsav, foszforsav, szulfaminsav, ecetsav, propionsav, mialeinsiav, fumársav, borkősav, citromsav, oxálsav, benzoesav, stb. A találmány szerinti eljárással előállított új származékokat esetenként fizikai módszerekkel — például kristályosítássial vagy kiromatografálássial — tisztíthatjuk ímeg, de erre a célra kémiai módszereket is alkalmazhatunk: savakkal addíciós sót képezünk, és a kapott sót valamilyen lúgos kéimlhatású szerrel elbontjuk. Az alábbi példák az oltalmi kör korlátozása néflkül a találmány lényegének megvilágítására szolgálnak. Az olvadáspontokat Koffler-féle készüléken, mikroszkóp alatt határoztuk mag. 1. példa: l-i(3^3^3'-trlifenil-l'-propil)-4-<2"-p:iridil)-piperazin (XIV) 15,8 g 2-brómHpinidin és 35,6 g 131 C°-os olvadáspontú 1 -(3', 3', 3 '-t rif enil-1 '-propil)^piperazin 100 ml dimetilformamidbian levő oldatát 40 g nátrtiurhkaribonátital hevítjük 7 órán keresztül 150 C°-on. 7 óra után a képződött inátrium:kloirid-<sapadékot leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az olajos maradókot 200 g forrásban levő metanolban oldjuk, majd a szűrt oldatot állás közben hűtjük, s így 35 g kristályos anyagot kapunk. A kristályokat 250 ml etiiaeetátból átkristályosítjuk, ekkor 25 g 148 C°-os olvadáspontú l-*(3',3',3'-trifénnM'-<propil)-4^(2"-ipMdil)-ipipenazint kapunk. Az 1. példa szerint az 1. általános képletű vegyület alábbi származékait állítottuk elő: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A példa sorR' R Het száma i 2 CßHs H XV. képletű csoport 3 CßH5 H XVI. képletű csoport 4 Ce H 5 3—CH 3 XVII. képletű csoport 5 C6H5 3-.CH3 XVII. képletű csoport 6 CßHs H V. képletű csoport 7 CßH-5 3—CH 3 V. képletű csoport 8 CßH.5 2-.CH3 V. képletű csoport 9 CßHs H XVIII. képletű csoport 10 CeHs H XIX. képletű csoport 11 Cf,Hs H XX. képletű csoport 12 CfiHö H XXI. képletű csoport 13 CeHs H XXII. képletű csoport 14 C6 H 5 H XXIII. képletű csoport 15 CfiHs H VI. képletű csoport 16 CßHs 3—'CHj VI. képletű csoport 17 CßHs 2—CH 3 VI. képletű csoport 18 CßHs H XXIV. képletű csoport 19 CgHs H XXV. képletű csoport 20 CßHs H XV. képletű csoport 21 CßHs H XXVI. képletű csoport 22 CgHs H XXVII. képletű csoport 23 CßHs H XXVIII. képletű csoport 24 CßHs H XXIX. képletű csoport 25 CßHs H XXX. képletű csoport 26 CßHs H XXXI. képletű csoport 27 CßHs H XXXII. kiépletű csoport 28 CeH5 H XXXIII. képletű csoport 29 CßHs H VII. képletű csoport 30 CßHs 3-^CHs VII. képletű csoport 31 CßHs 2—CH 3 VII. képletű csoport 32 CßHs H XXXIV. képletű csoport 33 CßHs H XXXV. képletű csoport 34 C0H5 H XXXVI. képletű 'Csoport 35 CßHs H VIII. képletű csoport 36 CßHs H IX. képletű csoport 37 CgHs H XXXVII. képletű csoport 38 CßH5 H XL képletű csoport 39 C6 H 5 H XXXVIII. képletű csoport 40 CgHs H XIII. képletű csoport 41 H H V. képletű csoport 4.2 H H VI. képletű csoport Megjegyzés: az R csoportot jelző oszlopban a csoport előtt levő szám az R piperazingyűrűben elfoglalt helyzetét adja meg. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek farmakológiai vizsgálata a következő eredményeket adta:. 2
