158192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás di- és tri-fenilpropil-piperazin-származékok előállítására
158192 A vegyületek akut toxioitása igen kicsi, a DL50 egerekre vonatkozólag 125—450 mg/kg között van, ha a vegyületeket intraperitonális úton, és 1000—4000 mg/kg között van, ha perorálisan juttattuk a szervezetbe. Az analgetikus hatást egereknél a Wolf és Mac Donald szerinti melegített* lemez módszerével mérve azt tapasztaltuk, hogy a pata-nyalogatás ideje 10—40 mg/kg íintraperitonális adag, ill. 20—100 mg/kg perorális adag után 25—100i%-ifeal megnő. Figyelemreméltó analgetikus hatás mutatható ki Randall és Seffito módszerével is, [Arch. Int. Fharmiacodyn. 111 409—19 (1957)] a vizsgálatokat patkányokon végezve. Már olyan kis perorális dózisok esetében, mint pl. 10 ing/kg a fájdalomküszöb 100%r4os, vagy még nagyobb emelkedése tapasztalható. A gyullladásgátló hatást a C. A. Winter és társai által leírt gümőkoroá ödémás módszerrel vizsgáltuk ![Proc. Soc. Exp. Biol. Med. III. 544— 47 (1962)]. A vizsgálatok során a találmány szerinti eljárással előállított új anyagok 20—80 mg/kg perorális dózisa után három órával a kezeletlen egyedékhez viszonyítva az ödéma 20-^30%HOS gátlását tapasztaltuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány figyelemreméltó fcöhögéspsillapító hatással rendelkezik. Ezt a hatást úgy lehet kimutatni, hogy •tengerimalaccal citromsavas aeroszolt inhaöláltatunk. [Bidkerman módszerének módosítása: Am. J. Med. Sc. 228 ,156 (1954)]. Azt (tapasztaltuk, hogy a fenti vegyületek 10—30 mg/kg perorális adagban 50—60%-kal csökkentik az állatoknál citromsavval kiváltott .köhögési nohamok számát. Az ismertetett farmakológiai és toxikológiai tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket analgeitikumíként, gyulladás'gMószerfcént és fcöhögéscsillapítószerkiént alkalmazzak az ember- és 'állatgyógyászatban. A fenti vegyületeket különböző gyógyászati formában lehet a szervezetbe bejuttatni, így . például tabletták, drazsék, zselék, végbélkúpok és injektálható oldatok formájában. A szóbanforgó vegyületeket megfelelő szilárd vagy folyékony gyógyászati segédanyagokkal, például desztilláltvízzel, glukózzal, laktózzal, ttalkummal, keményítővel, gumiarábikummal, magnéziumsztaaráttal, etiloellulózzal, sitb. alkalmazhatjuk. Az alkalmazott dózisok nagysága a származéktól, a javallattól és az adagolás módjától függően 10—100 mg-ig terjedhet. A vegyületeket mind orális, miind rektális vagy parenterális úton bejuttathatjuk a szervezetbe. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű di- és trifenüpropil-piperazinok új származékainak előr> állítására, mely (képletben R hidrogénatomot vagy metilícsoportot jelent, R' hidrogénatomot vagy fenilcsoportot jelent, Het olyan öt- vagy hattagú heterociklusos 10 gyűrűt jelent, 'mely helyettesítetlen, vagy adoitt esetben egy vagy több, 6 szénatomosnál kisebb alkil-csoporttal, amino-, NHR" általános képletű monoalkil- vagy alkilén-amino csoporttal helyettesített piridin-, piridazin-, pirazin-, szim-15 metrikus triazin-, tiaziol-, imidazol-, izoxazol-, 1,2,4-tiadiazol-, 1,2,4-oxadiazol- vagy tetrazolgyűrű lehet, mely képletben R" egyenes- vagy elágazó szénláncú, 5 szénatomosnál kisebb al~ kilesoportot, ciklopropilmetil-, vagy 20 —CH—CH=C—Z képletű alkilén-csoportot je-X Y . lenthét, az alkJlén^csoport képletében pedig X. Y és Z azonos vagy különböző lehet ás hidro-25 gén-atomot vagy metilcsoportot jelenthet, X, Y vagy Y, Z pedig együttesen 2—6 szénatomos pollimetilén láncot jelent, továbbá a fenti vegyületek ásványi és szerves savakkal képzett, sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű halogén-származékot — mely képleitíben Het jelentése egyezik a fent megadottakkal, Zi pedig klór- vagy brómatomot jielienit —, valamely III általános képletű N-monoszubsztituált piperazinnal — ahol R és R' jelentése egyezik a fent megadottakkal — 35 kondenzálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt poláros szerves oldószerben, így magas forráspontú alkoholban, alifás szulfoxiidban vagy 40 N,;N-diszübsztituált alifás savamidban, 120-^200 C°-ig terjedő hőmérsékleten, valamely a reakció folyamán képződött sav megkötésére aüikal. mas savmegkötőszer jelenlétében végezzük. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 45 foganatosítási módja, .azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként a reagensként alkalmazott N-monoszubsztituált piperazin feleslegét, valamely karbonsav alkáli- vagy földalkálisóját, vagy valamely szerves tercier bázist alkalma-50 zunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyüké szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióban oldószerként és egyidejűleg savmegkötőszerként fölöslegben vett N-mono-55 szufasztituált piperazint alkalmazunk. SG Figyelembe vett nyomtatványok: 6 507 312 sz. holland közzététel 3 294 787 sz USA szabadalom 256 830 sz. osztrák szabadalom Ber. 100 (9), 3045 (1967) 4 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7107236.. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 3
