158137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-karboxi-anhidridek és azok származékainak előállítására

11 158137 12 A foszfortribromid eredményes felhasználása ezeknek az értékes anhidrideknek az előállítására különösen meglepő annak következtében, hogy egyéb halogénezőszerek, így például a foszforpentaklorid és a tionilklorid nem adják a kívánt termékeket. Miként ismeretes, ezeknek a vegyületeknek sok kémiai reakcióban hasonló az aktivitása a foszfortribromidéhoz. A kiindulási vegyületek alfa-amino-csoportjának megvédésére felhasználható megfelelő védőcsoportok közül megemlítjük az alkoxikarbonil-és az aralkoxikarbonil-csoportokat, célszerűen 8-ig terjedő szénatomszámmal, amilyen a metoxikarbonil-, az etoxikarbonil-, a propoxikarbonil-, az izoamiloxikarbonil-, a benzoxikarbonil-, valamint a szubsztituált benzoxikarbonilcsoport, így például a metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, klór- vagy brómbenzoxikarbonil-csoport, különösen, amikor ezek a szubsztituensek a a benzoxikarbonil-csoport benzil-részén parahelyzetben vannak. A védett aszparagin vagy glutamin, például benziloxikarbonil-aszparagin vagy -glutamin és a foszfortribromid között úgy folytatjuk le a reakciót, hogy a reagenseket a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben, előnyösen ciklusos éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban elegyítjük, kb. 15—30 C° hőmérsékleten, kb. 2—24 órán át. Kényelmi szempontból előnyös a reakciót szobahőmérsékleten lefolytatni, vagyis 25—30 C°-on, olyan módon, hogy a reagenseket a kiválasztott oldószerben 2—8 órán át keverjük. Bár a tribromidot csekély feleslegben, mondjuk 10 mól", o-ig terjedő feleslegben lehet használni, előnyös, ha a reagenseket ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, minthogy ilyen körülmények között kisebb a mellékreakciók veszélye. Inert atmoszféra, például nitrogén-atmoszféra segíthet a mellékreakciók visszaszorításában, azonban nem lényeges. A reakcióperiódus végén a termékeket szilikagélen kromatográfiai úton elkülönítjük, egymást követően egyre polárisabb oldószereket használva az eluáláshoz. Miként fentebb említettük, a találmány szerinti új vegyületek igen jól használhatók dipeptidek és polipeptidek előállítására, ideértve a nagymolekulasúlyú heteropeptideket is. A peptidképző eljárásokat a példákban szemléltetjük. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítás! módja szerint hidroxilezett aminosavak peptidjeit hidroxilezett aminosavak új kelátjaival állítjuk elő. Közelebbről itt egy hidroxil-csoporttal szubsztituált alfa-aminosavak fémkomplexeiről vagy kelátjairól van szó. Ezek a vegyületek hasznosak az ilyen aminosavak N-karboxi-anhidridjeinek, közelebbről a tirozin, treonin, szerin és hidroxiprolin N-karboxianhidridjeinek előállításában. Ezeknek az anhidrideknek az előállítása is a találmány oltalmi körébe - tartozik. Az N-karboxianhidridek viszont heteropeptidek és egyéb, ilyen aminosavakat tartalmazó proteinszerű anyagok szintézisében hasznosak. Az N-karboxi-aminosavanhidridek előállításának egy nagyon kényelmes módja abban áll, hogy az aminosavat a reakció szempontjából inert szerves oldószerben foszgénnel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint úgy folytatjuk le, hogy az aminosavat kb. 25—100 C° hőmérsékleten felvesszük a reakcióelegyben. Ez az eljárás, bár nagyon kényelmes olyan N-karboxi-aminosavanhidridek előállítására, amelyekben az aamino-csoporton és a karboxil-csoporton kívül nincs egyéb funkcionális csoport, általában nem kielégítő, ha egyéb olyan funkcionális csoportok vannak az a-aminosavon, amelyek reagálni képesek a foszgénnel. Különösen zavarnak ilyen szempontból az olyan hidroxil-csoportok, mint amilyenek a szerinben, a treoninban és hasonló aminosavakban vannak, minthogy az ilyen hidroxil-csoportok erősen reakcióképesek. Ennek megfelelően régóta az a gyakorlat, hogy a hidroxil-csoportot védik a foszgénezési reakció elkezdése előtt. Ez a hozam nem kívánatos csökkentését eredményezi, minthogy a védőcsoportot később külön reakcióban kell eltávolítani. A találmány értelmében azt találtuk, hogy lehetőség van a szerin és hasonló vegyületek N-karboxi-aminosavanhidridjeinek előállítására a hidroxil-csoport megvédésének szükségessége nélkül. Ezt a kívánatos előnyt úgy biztosítjuk, hogy a kiválasztott aminosav fémkomplexét vagy kelátját, például a szerin ezüst-kelátját alakítjuk ki a foszgénezés előtt. A kelátban az aminosav amino-csoportja aktiválva van, úgyhogy amikor a kelátot foszgén hatásának teszszük ki, a hidroxil-csoporttal fellépő minimális kölcsönhatás mellett képződik az N-karboxianhidrid. Ennek az eljárásnak különleges előnye, hogy a kapott N-karboxianhidridben a hidroxil-csoport szabad, úgyhogy védeni lehet különböző csoportokkal, így pl. trimetilszilil- vagy trifluoracetilcsoporttal. Ezek a csoportok — miként fentebb említettük — lehasadnak, amikor a peptidek a fentebb ismertetett körülmények között képződnek, azonban túlságosan labilisak ahhoz, semhogy ellen tudnának állni a foszgénezési reakciónak. Ií?y a találmány szerinti eljárással előállított N-karboxianhidridek felhasználása révén lehetőség van arra, hogy peptideket állítsunk elő anélkül, hogy szükség lenne a hidroxil védőcsoportjának eltávolítására további reakcióval. A találmány szerinti eljárás egy előnyösnek bizonyult változata szerint átmeneti fémek fémsóit vagy bázisait reagáltatjuk a kiválasztott hidroxilezett aminosavval, és a kapott kelátot foszgénezzük a kívánt N-karboxi-aminosavanhidrid előállítása céljából. Az átmeneti fémek közül megemlítjük a periódusos rendszer Ib csoportjából a rezet, ezüstöt és aranyat, a IIb cso-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 #