158137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-karboxi-anhidridek és azok származékainak előállítására

158137 13 14 portból a kadmiumot és a higanyt, a Illb csoportból a tóriumot, és a VIII csoportból a vasat, ruténiumot, ozmiumot, kobaltot, ródiumot, irídiumot, nikkelt, palládiumot és platinát. Ezek a fémek kelát-alakban koordinációs kötésbe lépnek a nitrogénnel. A reakciót előnyösen vizes közegben folytatjuk le, olyan fémsókat vagy bázisokat használva, amelyek legalább részben oldódnak vízben. A fentebb felsorolt fémek sóit vagy bázisait fel lehet használni hidroxidok, oxidok, szulfátok, kloridok, nitrátok, karbonátok, acetátok, perklorátok és hasonló vegyületek alakjában. Különösen előnyös az ezüst, a réz és a higany, minthogy könnyen hozzáférhetők, és olyan sókat képeznek, amelyek rendkívül oldhatatlanok a szokásos foszgénezési oldószerekben. Ezeket a sókat szűréssel könnyen el lehet távolítani a foszgénezés reakciőközegéből. Az ezüstoxid különösen előnyös, mert az ezüstklorid nagymértékben oldhatatlan a foszgénezési közegben. A réz hidroxilezett aminosavakkal kelátot képez réz(II)-ionként, azonban a találmány szerinti eljárásban réz(I)-sók is felhasználhatók, minthogy könnyen réz(II)-sókká oxidálódnak a reakciófeltételek mellett. A higanyt higany(Il)-vegyületek alakjában használjuk. A foszgénezési reakcióban képződő higany(II)-klorid oldható a reakcióközegben. Ez a só könnyen redukálható higany(I)-kloriddá, közelítőleg ekvimolekuláris mennyiségű fémhigany hozzáadásával. A higany(I)-klorid oldhatatlan, és szűréssel könnyen eltávolítható. A kelátot úgy alakítjuk ki, hogy a kiválasztott kelátképző anyagot viszonylag alacsony, kb. 25 C°-ig terjedő hőmérsékleten hozzáadjuk a hidroxilezett aminosavat tartalmazó vizes közeghez. Előnyös a reakciót kb. 0—10 C° hőmérsékleten lefolytatni, minthogy alacsonyabb hőmérsékleteken csak minimális mértékben képződnek nemkívánatos kolloid melléktermékek, melyeknek képződését a kelátképző anyag hozzáadásakor figyeltük meg. A reakciót a kiválasztott hőmérsékleten folytatjuk, előnyös keverés mellett mindaddig, amíg lényegileg az összes kelátképző anyag fel nem oldódott. A reakciót legjobban úgy lehet szabályozni, hogy a kelátképző anyagot és az aminosavat ekvimolekuláris mennyiségekben használjuk, bár valamivel kisebb vagy nagyobb mennyiségeket, például az ekvimolárisnál 5%-kal kevesebbet vagy 5%-kal többet is fél lehet használni. A hozam nem-kívánatos mértékben csökken, ha túlságosan kevés kelátképző anyagot használunk. A tisztítási művelet szükségtelenül bonyolult lehet, a hozam növekedése terén fellépő kompenzálás nélkül, ha túlságosan sok kelátképző anyagot használunk. A reakcióperiódus végén a kelátot úgy nyerhetjük ki, hogy csapadékot képezünk vízzel elegyedő szerves oldószernek, célszerűen rövidszénláncú alkanolnak, így metanolnak a reakcióközeghez való hozzáadása útján, majd a csapadékot elkülönítjük. A foszgénezési a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, előnyösen oxigéntartalmú oldószerben, így tetrahidrofuránban, di-n-butiléterben vagy dioxánban végezhetjük. A kelátot, például az ezüstsót felvesszük a szerves folyadékban, és a reakciót célszerűen úgy folytatjuk le, hogy molárisán ekvivalens menynyiségű foszgént vezetünk át a keveréken olyan sebességgel, hogy meggátoljuk a hőmérséklet túl gyors emelkedését. Az időtartam a felhasznált reagensek mennyiségétől függ. A foszgén-felesleget kerülni kell, hogy minimálisra csökkentsük a hidroxil-csoport reakciójának lehetőségét. Az összes foszgén hozzáadása után a reakcióelegyet kb. fél órától két óráig terjedő időtartamon át melegíthetjük. A mellékreakciók minimálisra csökkentése céljából előnyös inert atmoszférát, így nitrogént használni. A kívánt terméket a képződő fémhalogenid eltávolítása után fagyasztva szárítással különíthetjük el. A találmány szerinti eljárás sorári képződött termékek — miként a példákból kitűnik — peptidek előállítására használhatók. Bár a találmány különösen az állati szövetekkel rendszerint társulva található aminosavak, így a szerin, treonin, hidroxiprolin, tirozin és halogénezett tirozin, így a 3,5-dibróm- és 3,5-dijód-tirozin származékainak előállítására használható, a találmány oltalmi köre nem korlátozódik ilyen vegyületek előállítására. A találmány hasonlóan könnyen felhasználható a ,,není természetes" aminosavak, így a /?-hidroxileucin, az a-hidroxi-norvalin, a y-hidroxi-norvalin és hasonlók analóg származékainak előállítására is. A találmány szerinti eljárás felhasználható bázisos aminosavakat tartalmazó peptidek előállítására, valamint az ilyen előállítási eljárások során felhasznált új vegyületek előállítására is. Közelebbről a találmány oltalmi köre kiterjed a bázisos aminosavak, így az arginin, hisztidin, lizin és ornitin új halomerkuri-N-karboxianhidridjeinek az előállítására, valamint e vegyületeknek peptidek előállításában való felhasználására is. A bázisos aminosavakat, így lizint, hisztidint és arginint tartalmazó peptidek szintézise különösen nehéz problémának bizonyult a további funkciós csoport jelenléte miatt. Az így fennálló nehézség elkerülésére számos módszert dolgoztak ki. Ezek közül a legtöbb könnyen eltávolítható csoporttal védi a külön funkciós csoportot attól, hogy részt vegyen a peptidképző reakcióban. Például a hisztidin imido-csoportja védhető benzil-csoporttal, amelyet később hidrogénezéssel vagy egyéb reduktív módszerrel távolítanak el. Bár ez a megoldás elfogadható lehet csupán kevés aminosav-szegmenst tartalmazó egyszerű peptidek esetében, gyakran nehézségeket okoz bonyolultabb polipeptidek esetében, ahol a benzil- vagy egyéb védőcsoport eltávolításához 10 15 20 25 SO 35 40 45 50 E5 60 7