158137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-karboxi-anhidridek és azok származékainak előállítására

158137 9 10 A találmány szerinti eljárásban az aszpartinsavat foszgénnel reagáltatjuk a reakció oldószerében, kb. 15—30 C°-on, előnyösen szobahőmérsékleten, vagyis 25—30 C°-on, a kiválasztott reakció-oldószerben. Legjobb hozamok biztosítása céljából legalább ekvimolekuláris mennyiségű foszgént használunk, azonban előnyös a foszgént feleslegben használni. Akár 200% mólfeleslegnyi vagy még több foszgént is használhatunk káros hatás nélkül. A reakcióperiódus végén — amelynek hossza a reagensek mennyiségének függvényében változik, azonban általában kb. 10—120 perc — a reakcióelegyhez hozzáadjuk az átvivő oldószert, és az egyesített oldószereket csökkentett nyomáson desztilláljuk mindaddig, amíg lényegileg az összes reakció-oldószert el nem távolítottuk. A reakcióterméket ezután az átvivő oldószerbe átmentnek tekinthetjük. Ezt követően a terméket a kicsapó folyadék hozzáadásával kicsaphatjuk, azonban az oldatot a kicsapás előtt előnyösen felhígíthatjuk további átvivő oldószer hozzáadásával. A felhasznált oldószerek és kicsapó folyadékok mennyisége minőségüktől függően változik. Az átvivő oldószer mennyisége általában legalább azonos a reakció-oldószer térfogatával, és annál ötször nagyobb is lehet, bár az oldószerek viszonylagos mennyiségei ettől az aránytól jelentősen el is térhetnek. Ha az átvivő oldószer forráspontja jelentősen nagyobb, mint a reakció-oldószeré, az átvivő oldószerből kisebb mennyiségeket lehet alkalmazni, minthogy az alacsonyabb forráspontú oldószerekből jelentősen több megy át a desztilláturnba. Ha a két oldószer forráspontja egymáshoz viszonylag közel esik, például az eltérés mondjuk 5—10 fok, akkor az átvivő oldószert nagyobb mennyiségben használjuk. Az átvivő oldószert adagolhatjuk egyetlen tételben, amely esetben a reakció-oldószernek lényegileg teljes mennyisége el fog távozni egyetlen desztillációval. Egy másik alternatívaként két vagy több tételben adagolhatjuk, és a reakció-oldószert két vagy több desztillációs lépésben távolítjuk el. A desztillációt egyetlen esetben sem kell addig folytatni, amíg az összes oldószer vagy az oldószerek legnagyobb része eltávozik, minthogy ilyen körülmények között a kívánt termék rendszerint tovább reagálna, és valószínűleg polimer jellegű gumiszerű termékeket képezne. A felhasznált kicsapó folyadék mennyisége az átvivő oldószer minőségétől, a választott kicsapó folyadéktól és az átvivő oldószerben a termék koncentrációjától függ. Általában előnyös a terméket kb. 2 súly%-ig terjedő mennyiségű oldott anyagot tartalmazó híg oldatokból kicsapni, minthogy hígabb oldatokból tisztább termékeket kapunk;' kívánt esetben azonban töményebb oldatok is használhatók. Az oldószerek és a kicsapó folyadékok optimális hatékony mennyiségeit adott oldószerpárokkal végzett kicsapás esetén könnyen meg lehet határozni próbareakciókkal. Így például változó mennyiségű átvivő oldószert adhatunk rög-, zített mennyiségű reakció-oldószerhez, és az elegyet csökkentett nyomáson desztilláljuk mindaddig, amíg az elegy már nem felel meg a reakció-oldószerre vonatkozó próbáknak. A kicsapó folyadékok változó mennyiségeit lehet N-karboxi-aszpartinsavanhidridet tartalmazó átvivő oldószerhez adni, és a kicsapódó termék mennyiségét és minőségét vizsgálni lehet a kicsapószer leghatékonyabb mennyiségének meghatározása céljából. Az oldószereknek és a kicsapószereknek minél kevesebb vizet szabad tartalmazniok, hogy ezáltal a hidrolízis folytán bekövetkező termékveszteség lehetőségét a minimumra csökkentsük. A reakció szempontjából inert atmoszférát, pl. nitrogént lehet használni a mellékreakciók minimálisra csökkentése érdekében, azonban ez nem lényeges. • Az aszpartinsav igen könnyen átalakul ciklusos anhidridekké, így például amino-szubsztituált borostyánkősavanhidriddé. Ezért rendkívül meglepő, hogy a találmány szerinti eljárás lényegileg tiszta terméket szolgáltat, amit elemi és szerkezeti elemzések bizonyítanak. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti terméknek ammóniával való kezelése lényegileg tiszta izoaszparagint eredményez. Ha a terméket amino-szubsztituált borostyánkősavanhidrid szennyezné, mind aszparagin, mind izoaszparagin lenne várható reakciótermékként. Azt is megfigyeltük, hogy a reakciók nem befolyásolják a molekula szimmetriáját. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint N-karboxiaszparaginanhidridet és N-karboxi-glutaminanhidridet is elő lehet állítani. E vegyületek hasznosak aszparagint vagy glutamint vagy ezen aminosavamidok közül mindkettőt tartalmazó peptidek előállításában. Az aszparagin és a glutamin N-karboxianhidridjeit korábban nem állították elő. A klasszikus eljárás, amelynek értelmében egy aminosav és foszgén reakciójával állítanak elő N-karboxi-aminosavanhidrideket, nem eredményezi a kívánt termékeket. A találmány értelmében azt találtuk, hogy a kívánt termékeket jó kitermeléssel lehet előállítani, ha foszfortribromidot aszparaginnal vagy glutaminnal reagáltatunk, feltéve, hogy az aminosavamid a-amino-csoportját védőcsoporttal, így benzoxikarbonil-csoporttal védjük. A védőcsoport a reakció során lehasad. Rendkívül meglepő, hogy a foszfortribromid alkalmas a kívánt ciklizálási reakciók megvalósítására, a védőcsoport egyidejű eltávozása mellett, különösen a védetlen funkcionális amid-csoport jelenlétében. Az volt ugyanis várható, hogy ilyen forrásból a kívánt reakciót jelentős zavaró hatások érik. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 s