158137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-karboxi-anhidridek és azok származékainak előállítására

158137 3 4 dául a tirozin hidroxil-csoportját tetrahidropiranil-védőcsoportokkal lehet védeni. A treonin és a szerin alifás hidroxil-csoportját trifluoracetilvagy triklóracetil-csoportokkal lehet védeni. Dikarbonsavakat, így aszpartinsavat és glutaminsavat lehet használni co-karboxil-csoportokkal észterezett félészterekként. A diaminosavak, így a lizin cü-amino-csoportját alkoxi-karbonilvagy aralkoxi-karbonil-csoporttal, így metoxikarbonil- vagy benzoxikarbonil-csoporttal lehet védeni. A találmány szerinti eljárás a példákban illusztrált módon felhasználható az NC A eljárással kapcsolatban is. A találmány szerinti eljárás egy további alapját képezi egyrészt az a felismerés, hogy az N-karboxi- vagy N-tiokarboxi-alifás-aminosavak hidroxil-csoportjait, vagyis az alkoholos — tehát nem fenolos — jellegű hidroxil-csoportokat védeni lehet olyan trihaloacetil-csoportckkal, amelyekben a halogénatom atomsúlya kisebb 36-nál, vagyis trifluoracetil- vagy triklóracetil-csoportokkal, másrészt, az a felismerés, hogy ezek a csoportok a kapcsolási reakció alatt önként és egyidejűleg léhasadntak. A trihaloacetil-N-'karboxi-aminosavanhidridek és az N-tiokarboxi-aminosavanhidridek új vegyületek. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő,, hogy a kiválasztott trihaloacetilező anyagot reagáltatjuk a megfelelő hidroxilezett N-karboxi- vagy N-tikarboxi-aminosavval. Trihaloacetilsavakat, -anhidrideket és -savhalogenideket, különösen kloridot vagy bromidot lehet felhasználni. Előnyös a megfelelő anhidrideket használni trihaloacetilező szerként trifluoracetil-származékokhoz, és a savkloridot trihalaaoetil-származékokhoz, minthogy megfigyeltük, hogy ezek a megoldások adják a legjobb hozamokat. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint az alkoholos hidroxilcsoportot tartalmazó aminosav-karboxi-anhidridet vagy -tiokarboxi-anhidridet vízmentes, inert oldószerben vagy oldószerekben felvesszük, célszerűen éter oldószerben, különösen ciklusos éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban, és a trihaloacetilező szert hozzáadjuk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, vagyis kb. 20 C° és kb. 30 C° között folytatjuk le, bár valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletek káros hatás nélkül alkalmazhatók. A reakció időtartama meglehetősen tág határok között változhat, főleg a kiválasztott hőmérséklettől, a védendő hidroxil-csoport reakcióképességétől és a kiválasztott trihaloacetilező szertől függően. Változhat például kb. 1-től 16 óráig, ahol előnyös az 1—4 óra időtartam, mert jó eredményeket biztosít gyakorlatilag elfogadható reakcióidő mellett. Bár a reagenseket ekvimolekuláris mennyiségekben lehet használni, rendes körülmények között a trihaloacetilező szer feleslegét, például kb. 10 mól% feleslegét lehet használni ahhoz, hogy a reakció minél teljesebben lejátszódjon. Inert atmoszférát, így nitrogént lehet használni a mellékreakciók minimális értékre való csökkentéséhez, azonban az inert atmoszféra használata nem feltétlenül szükséges. . A terméket bármilyen szokásos módon el lehet különíteni. Egy különösen előnyös módszer abban áll, hogy az oldószert csökkentett nyomáson távolítjuk el, és így a kívánt terméket maradékként nyerjük. A reakció különösen hasznos az állati szövettel rendszerint társulva található aminosavak,így szerin és treonin származékainak előállítására, azonban a reakció nem korlátozódik erre a területre. Hasonlóan könnyen felhasználható a „nem természetes" aminosavak, így az a-hidroxinorvalin, e-hidroxinorválin és egyéb, a leírásban felsorolt aminosavak analóg származékainak az előállítására is. Az előállított termékeket a példákban bemutatott eljárások szerint a heteropeptidek sokféle változatának előállítására fel lehet használni. Kívánt esetben felhasználhatók nagy molekulasúlyú homopolimerek, így poliszerin és politreonin előállítására szerves oldószerben, bázis jelenlétében végzett polimerizáció útján. Az ilyen polimer vegyületeket széles körben használják modell-vegyületként a proteinszerű szerkezetek fizikai tulajdonságainak tanulmányozására. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint a hidroxilezett aminosavak hidroxil-csoportjait tri-alkilszilil-csoportokkal, előnyösen tri-rövidszénláncú-alkilszilil-csoportokkal, így trimetilszilil-csoporttal blokkoljuk. Megállapítottuk, hogy ezeket a csoportokat spontán és egyidejűleg lehet felszabadítani a kapcsolási reakció alatt. Az O-tri-alkilszilil-N-karboxi-aminosavanhidridek új vegyületek, és a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti új vegyületek előállítása céljából egy tri-alkilszilil-halogenidet, célszerűen -kloridot vagy -bromidot a kiválasztott hidroxilezett N-karboxi-aminosavanhidriddel reagáltatunk alacsony hőmérsékleten, szerves bázis jelenlétében. A reakciót a 2. reakcióegyenlettel szemléltethetjük, amely példaként az O-trimetilszilil-N-karboxi-szerinanhidrid előállítását ábrázolja. A reakció reverzibilis, és az egyensúly olyan, hogy az egyensúlyi keverék rendes körülmények között nagymennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz. A reakciót a trimetilsziloxi-vegyület keletkezésének irányában lehet befolyásolni olyan bázis jelenléte által, amely a halogénsavat képződése pillanatában semlegesíti. A képződött só előnyösen oldhatatlan a reakcióelegyben, úgyhogy szűréssel eltávolítható. Rendkívül meglepő, hogy a reakció ilyen módon megy végbe, minthogy jól ismert dolog, hogy az N-karboxi-aminosavanhidridek gyorsan polimerizálnak már lúgok nyomainak jelenlété-10 15 20 25 30 33 40 45 50 55 60 2