158137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-karboxi-anhidridek és azok származékainak előállítására

5 158137 6 ben is, különösen szerves oldószerekben. Ilyen okból kifolyólag gyenge szerves bázisokat használunk, célszerűen tercier nitrogénatomot tartalmazó nitrogénbázisokat, így piridint, lutidint, kollidint, és tri-rövidszénláncú-alkilaminokat, így trimetilamint vagy trietilamint. Különösen előnyös gyenge bázis a 4-metiltiazol. 5,2-es vagy magasabb pH-jú bázisok, így piridin esetében a bázikus reagenst a főreagensek összekeverése után adagoljuk a reakcióelegyhez. A bázist erős keverés közben kell beadagolni, hogy elkerüljük a bázis helyi feleslegeinek kialakulását, ami az anhidrid polimerizációját indíthatná meg. Csupán annyi bázist használunk, amennyi elegendő a képződő sav semlegesítéséhez. Kb. 2,9-es pK-értékű gyenge bázisok, így 4-metiltiazol esetében a bázist bármikor össze lehet keverni a többi reagenssel. Tri-alkilhalogenid-felesleget lehet használni oldószerként, feltéve, hogy az folyékony a reakció hőmérsékletén, azonban előnyös a reakció szempontjából inert szerves oldószer használata. Számos oldószer felhasználható, többek között az oxigéntartalmú oldószerek, különösen az éterek, így a tetrahidrofurán, dioxán, az etil- vagy butiléter, továbbá szénhidrogén oldószerek, különösen az aromás oldószerek, így a benzol vagy a toluol. A reakciót alacsony hőmérsékleten folytatjuk le, pl. kb. —5 C°-tól kb. +5 C°-ig. A reakció általában viszonylag rövid idő alatt, például kb. 15 perctől 1 óráig terjedő idő alatt teljesen lejátszódik, a felhasznált reagensek mennyiségétől függően. A reagenseket rendszerint ekvimolekuláris mennyiségekben használjuk, hogy elkerüljük a kivált termék szennyeződését. Bármelyik reagensből lehet azonban csekély moláris felesleget, például 5 mól%-ig terjedő felesleget használni anélkül, hogy az károsan befolyásolná a terméket. Bár a reakció különösen hasznos a rendes körülmények között az állati szövetekkel együtt található aminosavak, így a szerin, treonin, hidroxiprolin, tirozin, valamint a tirozin halogénszármazékainak, így a 3,5-dibróm- és a 3,5-dijódtirozin származékainak az előállítására, a reakció nem korlátozódik erre a területre. Hasonlóan kedvező eredménnyel és könnyen felhasználható a „nem természetes" aminosavak, így a /?-hidroxileucin, az a-hidroxi-norvalin, az e-hidroxi-norvalin és hasonlók analóg származékainak előállítására is. Az előállított termékeket a példákban bemutatott eljárások szerint széles körben lehet felhasználni heteropeptidek sokféle változatának az előállítására. Kívánt esetben felhasználhatók nagymolekulasúlyú homopolimerek, így poliszerin és politreonin előállítására szerves oldószerben, bázis jelenlétében végzett polimerizáció útján. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint az N-karboxivagy N-tiokarboxi-aromás-aminosavanhidridek hidroxil-csoportjai, vagyis az alkoholos jelleg helyett fenolos karakterű hidroxil-csoportok tetrahidropiranil-csoporttal blokkolhatok. Azt találtuk, hogy a dekarboxilezési vagy detiokarboxílezési reakció alatt ez a csoport önként és egyidejűleg lehasad. Az ilyen aromás aminosavak új tetrahidropiranil-NVkarboxi-aminosavanhidridjei és N-tiokarboxiaminosavanhidridjei is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Megállapítottuk, hogy bár a szabad fenolos hidroxil-csoportok lényegileg zavarják azt az eredeti kapcsolási reakciót, amelynek során tirozin vagy hasonló vegyület kapcsolódik egy aminosavhoz vagy peptidhez egy növekvő polipeptid-láncban, nem zavarják észrevehető mértékben azt a további kapcsolási reakciót, amelynek során további aminosavak kapcsolódnak a lánchoz. A találmány szerinti új vegyületeket dihidropirán és a megfelelő N-karboxi- vagy N-tiokarboxi-aminosavanhidrid reagáltatásával állítjuk elő, savas katalizátor jelenlétében. A találmány szerinti tipikus reakció szerint tirozin N-karboxi- vagy N-tiokarboxi-anhidridjét katalitikus mennyiségű savat tartalmazó dihidropiránban vesszük fel. A dihidropirán egyaránt hat reagensként és reakcióközegként, azonban a termék oldhatatlan. Ennek megfelelően a reakcióelegyet egyszerűen keverjük előnyösen szobahőmérsékleten, például 25—30 C°on mindaddig, amíg lényegileg a kiindulási vegyület teljes mennyisége fel nem oldódott. Ezt a terméket azután bármilyen megfelelő eljárással elkülönítjük. Kívánt esetben oldószereket, különösen ciklusos éter oldószereket, így dioxánt vagy tetrahidrofuránt lehet használni. Oldószereket általában olyan esetekben alkalmazunk, amikor a dihidropiránt ekvimolekuláris mennyiségben vagy csupán kis feleslegben, például 10 mól% feleslegben használjuk. Minthogy a dihidropirán feleslege hozzájárul a kitermelések növeléséhez, előnyös elkerülni oldószerek használatát, és célszerű a reakciót úgy lefolytatni, hogy a dihidropiránt reagensként és reakcióközegként is használjuk. Célszerű, ha a reakcióhőmérséklet nem haladja meg jelentős mértékben a 40 C°-ot, minthogy a dihidropirán magasabb hőmérsékleteken hajlamot mutat a polimerizációra. A reakció időtartama széles határok között változhat, például 10 órától 60 óráig. Legelőnyösebb, ha nem használunk 20 C°-nál lényegesen alacsonyabb hőmérsékleteket. Az előnyösnek tekinthető szobahőmérsékleten a reakció általában 30—50 órán belül befejeződik. A savas katalizátor célszerűen szerves sav, így p-toluolszulfonsav, szulfonsav vagy a megfelelő szulfonilhalogenid, különösen szulfonilklorid. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3