158109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

9 158109 10 pott elegyet 2X75 ml diklórmetánnal extraháljuk. .Az egyesített diklórmetános extraktokat 3X300 ml vízzel és 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott olajat diklórmetán-hexán elegyből kristályosítjuk. Az anyalúgokat szárazra pároljuk és diklórmetán-hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér, 210—214 C°-on olvadó prizmák alakjában 1,7 g 7-klór-l ,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 50 g (0,183 mól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 380 ml piridinnel képezett szuszpenzióját 5 C°-ra hűtjük és 15,6 ml (0,201 mól) metánszulfonilkloriddal 15 percen át kezeljük.. Az átlátszó sárga oldatot 28 C°-ra melegítjük majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet végül 1,3 liter vízbe öntjük és erőteljesen keverjük. A kristályos csapadékot szűrjük, majd 4X300- ml vízzel és 2X200 ml éterrel mossuk. A reakcióterméket kloroform-, etanol elegyből átkristályosítva 203—206 C°-on olvadó fehér prizmák alakjában 55,1 g 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-4-metánszulfonil-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 11. példa 3,0 g (0,0068 mól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5--(2-fluorfanil)-4-(p-toluolszulfonil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 35 ml N,N-dim'etilformamiddal képezett oldatát 0,6 g (0,015 mól) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük és 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 200 ml vízbe öntjük és a pH-t sósavval kb. 7 értekre beállítjuk. A reakcióelegyet 2X75 ml diklórmetánnal extraháljuk és az egyesített diklórmetános extraktokat 4X600 ml vízzel és 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó sárga olajat diklórmetán-hexán elegyből kristályosítjuk. Az anyalúgokat szárazra pároljuk, majd benzol-hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér, 196—202 C°-on olvadó prizmák alakjában 1,5 g 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10,0 g (0,034 mól) -7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5--(2-fluorfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 100 ml piridinnel képezett oldatát 9,5 g (0,051 mól) ptoluolszulfonilklorid és 50 ml piridin oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 750 ml vízbe öntjük. A reakcióelegyet 0.5 órán át keverjük, mikoris olajos csapadék válik le. A kristályokat szűrjük^ nagy mennyiségű diklórmetánban oldjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd gőzfürdőn kis térfogatra bepároljuk. A kapott oldatot lehűtjük. Az ily módon nyert 12,7 g 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5--(2-fluorfenil)-4-(p-toluolszulfonil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont szűrjük. A termék diklórmetán-petroléter (forrási tartomány 30—60 C°-ön) elegyből történő átkristályosítás után 242—243 C°-on olvadó fehér prizmákat képez. 12. példa 1 g (3,3 millimól) 7-klór-l,2,3,5-tetrahidro-lmetil-5-fenil-4H-l,4-benzodiazepin-4-4tarboxaldehid 25 ml N,N-dimetilformamiddal képezett oldatához 300 mg (7,5 millimól) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperziót adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 90 percen át keverjük, majd jégre öntjük, A jég olvadása után a kapott csapadékot elválasztjuk és 1 n ecetsavoldatban feliszapoljuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet híg nátronlúggal meglúgosítjuk. Olaj alakjában nyers 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, melyet éteres extrakcióval nyerünk ki. További tisztítás céljából az extrakt benzolos oldatát 10 g alumíniumoxidon (III. aktivitás, semleges) átszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a kapott gumiszerű terméket metanolos sósavval és éterrel kezeljük; ily módon 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-hidrokloridot nyerünk. A hidroklorid metánol-éteres átkristályosítás (kitermelés: 16%) után narancssárga színű 256—257 C°-on olvadó (zárt csövecske) kristályokat képez. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 63,8 g (0,5 mól) p-klór-anilin, 114 g (0,6 mól) p-toluolszulfonilklorid és 400 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, A piridin nagyrészét ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 2 liter jeges vízbe öntjük és a desztillátumot éterrel extraháljuk. Az étert 1 n nátriumhidroxid-oldattal, vizes sósavval és vízzel extraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat éterből átkristályosítva 119,5—120,5 C°-on olvadó tozilamido-4-klórbenzolt kapunk. 70,4 g (0,25 mól) tozilamido-4-klórbenzol, 700 ml toluol, — 0,3 mól nátriummetilát és 200 ml metanol elegyét keverés közben 1 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagyrészét ledesztilláljuk és 47,3 ml (0,5 mól) dimetilszulfáttal elegyítjük. A keverést és vísszafolyatást további 5 órán keresztül folytatjuk. A kiváló nátriumsó lassan feloldódik. A dimetilszulfát feleslegét oly módon bontjuk meg, hogy az elegyet 400 ml 3 n nátriumhidroxid-oldattal 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A fázisokat elválasztjuk és a 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 5