158109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

158109 11 12 toluolt ledesztilláljuk, mikoris kristályos fehér csapadék marad vissza. Etanolos átksristályosítás után 92—93 C°-on olvadó N-metil-tozilamido^4-klórbenzolt kapunk. 61,5 g (0,208 mól) N-metil-tozilamido-4-klórbenzolt 105 C°-on 580 ml 1,74 fajsúlyú kénsavhoz adunk. A reakcióelegyet keverjük, 145 C°-ra hevítjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot lehűlés után 50%-os nátronlúggal erősen meglúgosítjuk és a szerves bázist éterrel extraháljuk. A szerves extraktokat káliumhidroxid-szemcsék felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk; 74-—75 C°-on 0,7 Hgmm p-klór-N-metilanilint kapunk. Visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és keverővel felszerelt 50 ml-es háromnyakú lombikban 13,3 g alumíniumkloridhoz és 20 ml száraz benzolhoz keverés közben óvatosan 14,1 g (0,1 mól) p-klór-N-metilanilint csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet kezdődő visszafolyásig hevítjük és rövid ideig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció-lombikba ezután lassan 4,3 g (0,1 mól) frissen desztillált etilénimint desztillálunk be. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd visszafolyató hűtővel felszerelt 1 literes lombikban elhelyezett 200 g jégbe öntjük. A kapott szilárd terméket kis részletekben 50 g szilárd káliumhidroxiddal elegyítjük, miközben megfigyeljük, hogy az anyag oldatba megy. Az oldatot lehűtjük és benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktokat káliumhidroxid^szemcsék felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban 10 cmes Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk. Az ily módon kapott N-(p-Mórfenil)-N-metil-etiléndiamin forráspontja 126—127 C°/0,05 Hgmm. 70 g (0,4 mól) N-(p-klórfenü)-N-metil-etiléndiaminhoz keverés és jégfürdőben való hűtés közben óvatosan 100 ml 98%-os hangyasavat adunk. A kapott reakcióelegyet 25 C°-ra hagyjuk felmelegedni, majd 40 g (0,375 mól) benzaldehiddel elegyítjük. A kapott elegyet 17 órán át 95 C°-on hevítjük. A reakcióelegyet lehűlés után keverés közben lassan jég, 3 n nátriumhidroxid-oldat és éter elegyéhez adjuk. A lúgos vizes réteget elválasztjuk, 3X100 ml éterrel extraháljuk és elöntjük. Az egyesített éteres extraktokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 500 ml n sósav és 250 ml éter elegyében oldjuk. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes savas réteget 2X250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktokat telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék izopropanolos átkristályosítása után két kristálygenerációban 7,5 g 7-klór-l,2,3,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil~4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxaldehidet kapunk; o. p. 114— 115 C° és 120—121 C°. A kristályokat egyesítjük és hexánból átkristályosítjuk. Krémszínű 121— 122 C°-on olvadó prizmákat kapunk. 13. példa 1 g (0,00318 mól) 4-acetil-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 25 ml száraz N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 0,14 g (0,00349 mól) 56,9%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük. A reakcióelegyet 60 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután 5 órán át 40—45 C°on keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml éterben oldjuk és 2X40 ml 1 n sósavval extraháljuk. A savas rétegeket egyesítjük, ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves réteget 50 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat diklórmetánban oldjuk, 75 g szilikagélen átszűrjük, majd 400 ml diklórmetánnal és 500 ml etilacetáttal eluáljuk. Az etilacetátos frakciókat feles mennyiségű etanolos sósavval elegyítjük, majd szárazra pároljuk. A reakcióterméket izopropanol éterből kétszer átkristályosítjuk. A narancsvörös színű, 250—254 C°-on olvadó (zárt csövecske) prizmák alakjában 150 mg 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 69 g (0,25 mól) nyers 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5~fenil-lH-l,4-benzodiazepin 200 ml piridinnel képezett oldatához 125 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleteri állni hagyjuk, majd gőzfürdőn 35 percen át forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és jéghideg híg sósav elegyében oldjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel és híg jéghideg nátronlúggal mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyéből kristályosítva 106—108 C°-on olvadó 4-acetil-7-klór-2,3,4,5-tetrahidr o-l-metil-5-f enil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Szabadalmi igénypontok: • 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok előállítására (mely képletben A jelentése fenil- vagy halofenil-gyök; B jelentése karbonil- vagy metilén-csoport; R és Rt jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro- vagy trifluormetil-csoport; R:> jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-gyök; R:i jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-gyök) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A, B, R, Rí Rj és R3 jelentése a fent megadott és X jelentése arilszulfonil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-gyök) inert szerves oldószer jelenlétében valamely bázissal kezelünk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6