158098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-amino-cefalosporánsavak szidnon- és szidnomin-származékainak előállítására 158099Eljárás 1-alkil-(vagy alkenil)-2-amino-akilpirrolidinszármazékok előállítására

3 158098 4 acilamino-, acil-, karboxi-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, aril-, 'furái- vagy tienil-csoportokkal helyettesítve lehet (pl. metil, etil, propil, izoprop.il, butil, izobutil, ofctil, decil, lauril, sztearil, Mórmetil, diklórmetil, hidroximetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, fenoxietil, aminoetil, dietilaminoetil, 2-oxopropil, 2-oxobutil, . lHhidroxime,til-2-hidroxi-2-(p-nitrofenil)-etil, karboximetil, karboxipropil, etoxikarbonilmetil, rnjetoxikarboniletil, 2-diklóracetilamino-3-hidroxi-3-(p-nitrofen:il)-propil, furfuril, tienilmetil és hasonlók. A fentiekben említett „kis szénatomszámú a!kilén"-csoportOík mind egyenes, mind elágazó láncú telített, kétvegyértékű alifás gyökök lehetnék (pl. metilén, etilén, propilén, butilén vagy metilmetiién). Az arilén-kis szénatomszámú alkilén csoport megjelölés kétvegyértékű gyökre vonatkozik, mint fenilénmetilén (— •€ y —CH2

—) vagy fenilénmetilén (— \_/ —CH2—CT2—)• Az „aril-csoport" megjelölés alatt adott esetben halogénatommal, nitro-, amino-, szulfo-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, karboxil- vagy karbamoil-csoportokkal helyettesített aromás szénhidrogén-gyökök értendők (pl. fendl, naftil, o-klórfenil, m-klórfenil, p-íklórfenil, 2,5-diklórfenil, S^S-triklórfenil, p-nitrafenil, o-arninofenil, p-szulfofenil, p-metoxifenil, p-karboxifenil, o-lcarbamoilfenil, 4-aminoJl-näftil vagy 4-nitro-4-naftil). Az „aail-csoport" megjelölésen adott esetben halogénatommal vagy nitro-csoporttal helyettesített alifás és aromás karbonsavak savmaradékát értjük (pl. acetiil, propionil, izopropionil, butiril, izobu'tiril, benzoil, fenilaoetil, p-klóracetil, diklóraceitil, p-klórbenzoil vagy p-nitrobenzoil). A heterociklusos csoport piridil, furil, tienil, oxazolil, imidazolil, tiazolil, diazolil, triazolü, tetrazolil, oxadiazoliil, tiadiazolil, benzoxazolil, benzimidazoilil, benzotiazolil vagy tiazolopiridilgyök lehet, mely halogénatommal, nitro-, kis szénatomszámú ailkil-, aril- vagy aril-kis szénatomszámú alkil-csoporttal lehet helyettesítve. A fentemiített „monociklusos heterociklusos csoport" megjelölés nitrogéntartalmú ciklikus gyököt jelent, mely kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy aril-kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesítve lehet (pl. pirrolidino, piperidino, 2-métil-piperidino, morfolino, piperazinil, l-metil-4-piperazinil, l-etil-4-piperazinil, 1--(2-hid:roxi)-eitil-4-piperazinil, l-fenil-4-pipeirazinil, 1 ,l-dimetil-4-pipe:ridmium;, 1 ,l~dietil-4-piperazinium és hasonlók). Az (I) általános képletű 'vegyületek előállítása során valamely (II) képletű 7^aminocefalosporánsavat (III) általános képletű szidnonvegyületekkeil vagy ezek reaktív származékaival acilezünk; a képződő megfelelő (IV) képletű 7-szubsztituált származékot kívánt esetben alkalmas nukleofil reagenssel végrehajtott nukleofil helyettesítéssel a megfelelő (V) képletű 3-szubsztituált származékká alakítjuk (mely képletekben Rí, R2, R3, R5 és Z jelentése a fent megadott és R'4 jelentése laz aeetoxi-gyök ese-5 tét kivéve R,j-gyel azonos); továbbá, kívánt esetben a (IV) képletű 7-szubsztituált, vagy az (V) képletű 3-szubsz'tituált származékot a megfelelő alkohollal, tiollal, alkilhalogeniddel vagy aminnal amidáljuk vagy észteresítjük. 10 A találmányunk tárgyát képező eljárásban felhasználásra kerülő (II) képletű 7-aminocefalosporánsav jó kitermeléssel állítható elő a cefalosporin C D-delta-aminoadipoil-csoportjának enyhe körülmények között végrehajtott 15 savas elimináaió jávai, (Biochem, Journ. 79 408—416), valamint cefalosporin C ecetsavanhidriddel és nitroziitlkloriddal végrehajtott hidrolízise útján (The Journal of the American Chemical Society 84, .3400—-3401 1962). A ce-20 falosporin C antibiotikumot 1953-ban fedezték fel a Ceíalosporium sp. törzsek elsőízben 1945-ben izolált táptalaj folyadékaiban található antibotikumdk között. A (II) képletű vegyületéket a reakciókban 25 sók formájában felhasználva a megfelelő sók is előállíthatók. A (II) képletű 7-aminocefalosporánsav amfoter tulajdonságú és szabad formájában, valamiint savval, mint hangyasavval képezett addi-30 ciós sója, vagy alkálifémekkel, ammóniával, trietilaminnal vagy diciklohexilaminnal képezett báziikus sója formájában használható fel. A találmányunk . során felhasznált szidnon-35 vegyületek az N-szubsztituált cHaminosavak, vagy N-szubsztituált a^aminonitrileik N-nitrozoszármazékaifoól állíthatók elő a Chemical Review, 84, 129—147 (1964) irodalmi helyen leírt módszer szerint. 40 A (III) képletű vegyületek szidnonfearbonsavak, szidnon-alifás, szidnon-aromás, szidnon-imm-íkarbonsavak, szidnon-imin-alifás és szidnoin-imin-aromás savak lehetnek. A szádnon- és szidnoniminkarbonsa vakon szidnon-4-fcarbonsa-45 vat, illetőleg szidnonimin-4-karbonsavat értünk. Szidnon- és szidnonimin-ahfás savakon szidnon-3- (vagy 4-) ecetsavat, szidnon-3- (vagy 4-) propionsavat, szidnon-3- (vagy 4-) vajsavat, szidnon-3- (vagy 4-)—(2-metil)-ecetsavat, szid-50 non-3- (vagy 4-)—(2-fenil)-ecetsavat, szidnonimin-3- (vagy 4-)-eoetsavat, szidnonimin-3-(vagy 4-)-propionsavat, szidnonimin-3- (vagy 4-) vajsavait, szidnanimin-3- (vagy 4-)—(2-metil)-ecetsiavat és szidnonimin-3- (vagy 4-)—(2-fe-55 nil)-eoetsavait értünk. A szidnon- és szidnonimin-aromás savakon szidnon-3- (vagy 4-)-fenilecetsavat, szidnon-3- (vagy 4-) fenilpropionsavat, szidnonimin-3- (vagy 4-) fenilecetsavat és szidnonimin-3- (vagy 4-) fenilpropionsavat ér-60 tünk. A szidnoneoetsavak jellemző képviselőiként az alábbi vegyületeket említjük meg: szidnon-3- (vagy 4)-ecetsav, 3- (vagy 4)-metilszidnon-4-(vagy 3)-karbonsav, 3- (vagy 4)-etilszidnon-4-65 (vagy 3)-ecetsav, 3- (vagy 4)-propilszidnon-4-2