158092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-alkil-2-pirrolidilmetil)-3-alkoxi- vagy hidroxi)-indol-2-karboxamidok előállítására

158092 17 18 abszolút etanolban oldunk és az oldathoz 25 g 85%-os foszforsav 25 ml abszolút etainollal készített oldatát adjuk. A foszfát (kikristályosodik, elkülönítjük és etanollal mossuk. Ily módom 73 g foszfátot (az elméleti hozam 83%-a) kapuink, amely 145—146 C°-om olvad. A találmány szerinti eljárással, előállított vegyületek akut toxiikusságát egéren vizsgálva megállapítottuk, hogy a vegyületek toxikusság szempontjából teljes mentákban kielégítik a gyógyászati alkalmazás követelményeit. A vizsgált vegyületek toxikussági értékeit az alábbi táblázatba foglaltuk össze: Vegyület DL50

i. v., mg/kg (bázis alakjában) N-(l -etÜ-2 j

pinrolidilmetil)-3^metoxiindol-2-karboxamid 23,5 N-(l-etil-2^pirrolidilmetil)-3^metoxi-5-iklórj

indol-2-ikanboxamíicí 33,4 N-(l^etil-2-'pirrolidilmeitil)-l-metil-3-metoxiindol-2-karboxamid 11,3 N-(l-iet;il-2-pirroilidilmeti'l)-l-etil-3-metoxi-indol-2-kiarboxamid 23,5 N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-l-propil--3-metoxi-,imdol-2-karboxamid 18,7 N-(l -etil-2^piirrolidilmetil)-l -butil-3-metoxi-indol-2-kairboxamid 13,5 A fenti vegyületeknek a hányinger-központokra gyakorolt antáemetikus hatását kutyákon vizsgáltuk, apomoirfin alkalmazásával, a Chen és Ensotr által kidolgozott, Duorot és P. Decourt által alkalmazott módszer szerint. A vizsgálatokat 4—4 kutyából álló csoportokon végeztük. Az apomorfint szubkután injekcióban, 0,10 mg/kg adagokban adtuk be az állatoknak; a vizsgálandó vegyületet 30 perccel előbb, ugyan- 45 csak szubkután úton adtuk be. 10 15 20 25 30 35 40 Megszámláltuk az apomorfin-lnjekció beadása után 30 percen belül fellépő hányásokat. Az alább felsorolt új vegyületekkel kapott eredmányeánket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Vegyület A védelem mértéke 2,5 mg/kg (bázis) adaggal N-(l-etil-2-pi;rrolidilmetil)-3-metoxi-ándol-2-fearboxamid N-(l-éitil-2-pirrolidilmetil)-3-metoxi-5-^klór-indol-2-karboxamiid N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-l-metäl^3-metoxi-indol-2-ka|rboxamid N-(l-etU-2-piirolidMimetil)-l-etii-3-matoxi-indol-2-ikarboxamid N-(l-etil-2-pinrolidilmetil)-l-propil-3-metoxi-indol-2-J

kairboxamid N-(l-etil-2-pinroil!idilmietil)-l-butil-3-mel

toxi-indol-2-!karbox!amid 100%. 100% 100% 100% 100% 100% Vizsgáltuk továbbá e vegyületek hatását a központi idegrendszerre; e farmakológiai eredményeinket példaképpen az alább felsorolt négy vegyületre vonatkozólag az alábbi táblázatban foglaltuk össze: (1) vegyület: N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-3-metoxiindol-2-karboxamid, (2) vegyület: N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-l-metil-3-mj8toxÍHÍndoÍ-2^karboxamid, (3) vegyület: N-(l-etü-2-pirrölidilmetil)-l-etil-3^metoxi-4indol-2-Jkarboxamid, (4) vegyület: N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-l-pro-pi!l-3Hmetoxiindol-2-karboxamid. Vizsgálat (1) vegyület (2) vegyület (3) vegyület (4) vegyület Kataleptiíkus aktivitás 0% hatás ED50

mg/kg s. c. (bázis) patkányon 20 nig/kg adaggal Húzási próba, egéren ED50

mg/kg s. c. (bázis) Barbiturat narkózis fokozása (egéren) ED50

mg/kg i. p. (bázis) 20% hatás 60 mg/kg adaggal 17,2 23,7 inaktív index =1,23 index = 0,93 40 mg/kg 40 mg/kg ' adaggal adaggal 9,1 index = 1,65 40 mg/kg adaggal 2,1 30,8—33,9 -.£ r£ 35—31,5 í--£ 39