158092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-alkil-2-pirrolidilmetil)-3-alkoxi- vagy hidroxi)-indol-2-karboxamidok előállítására
15 158092 16 D) Metil-N-propilindoxilát előállítása. Egy visszafolyafó hűtővel felszerelt 500 ml-es göimlbölyűfendkű lombikban 6 g fém-nátriumot (0,275 mól) feloldunk 125 ml etanolban ós az oldathoz 73 g (0,275 mól) N-propil-N-(24iíarbometoxifeniil)-glioonHmetilésztert adunk. A kapott oldatot azután vízfürdőn 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő lalatt. Az oldatot lehűtjük és 1250 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan részt kiszűrjük és «a még kissé zavaros szűiredéket íkevés éterrel egyszer extraháljuk. Az indoxüátot azután 30 ml ecetsav hozzáadásával kicsapjuk. A kezdetben folyékony aliakban kivált termék légáram átvezettésónelk hatására imegsziilárdül. A szilárd terméket elkülönítjük, hevítés nélkül megszárítjuk, vízzel semlegesre mossuk, majd levegőn ismét megszárítjuk. Ily módon 38 g meftil^N-<propilindoxilátot (az elméleti hoziam 59%-a) kapunk, amely 65—66 C°-an olvad. E) 1 -propil-3-metoxiindoil-2^karbonisav-imetilészter előállítása. Egy légzáró keverővel, visszaíolyató hűtővel és hőimérővel felszerelt egyliteres gömbölyűfenekű lombikba beviszünk 38 g metil-N-propilindoxilátot, 200 ml acétont és 22 g metilszulfátot, imajd az elegyet 40 C°-ra hevítjük. Az így kapott oldathoz lassan; egy adagiban hozzáadunk 22 g káliumkarbonáto't, majd az oldatot 3,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az aceton egy részét ledesztilláljuk, a maradékot lehűtjük és keverés közben 500 ml vizet adunk hozzá. A .kivált ásványi sók feloldódnak, az észter pedig folyékony alakban kiválik. Az észtert ímetilénkloiriddal extraháljuk a vizes oldatból, a szerves fázist elkülönítjük, 100—100 ml 2%-os inátriumhidroxidoldattial háromszor mossuk, majd vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és a metiMniklOíridot ledesztilláljuk. Ily módon 39 g l^propil-3~metoxiindol-2-lkarbonsavnnuetilésztert (az •elméleti hozam 100%-a) kapunk. F) l-propil-3-imetoxíÍ!ndol-2Jkarbans| av előállítása. Egy visszafolyaitó hűtővel felszerelt 500 ml-es gömbölyűfenekű lombikba beviszünk 39 g (0,16 mól) l-propil-3-±netoxi-J indol-2JkarbonsavHmetilésztert, 50 ml etanolt és 18 ml 30%-os nátronlúgoldatot, miajd az elegyet vízfürdőn hevítjük. A nátriumsó kiválik és igen gyorsan tömegben leülepszik. 2 óra múlva fokozatosan 500 ml vizet adunk a íreaikcióelegyhíez a hevítés további fenntartása mellett. A só oldódik, kissé zavaros oldatot kapunk, ezit 3 g aktívszén hozzáadásával leszűrjük. A szűredékből a Savat 20 ml sósav hozzáadásával lecsapjuk. Hűtés után a savat elkülönítjük, vízzel klór-ionoktól semlegesre mossuk és 40 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 33 g l-propil-3-metoxiindol-2-karbonsavat (az elméleti hozam 89%-át) kapunk, amely 91—92 C°-on olvad. 5 G) N-(l-etil-2-pirrolidilmetiil)-lHproipil-3-nietoxiindoil-2-karboxamid előállítása. Egy légzáró keverővel, visszafolyató hűtővel felszerelt kétliteres gömbölyűfenekű lombikban 10 85 g (0,25 mól) x 5) imidiazolt 520 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd a lehűtött oldathoz 38 g tionilkloridot adunk, ügyelve, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 10 C° fölé. A képződő imidazol-hidroklofrid a re-15 akció kezdetétől folyamatosan kiválik. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 20 C°-<ra hagyjuk emelkedni és fél óra hosszat ezen a hőfokon tartjuk az elegyet. 20 Ezután 59 g finoman porított l-piropil-3-metoxiindol-2-karbonsavat adunk hozzá, aminek hatására a hőmérséklet 35—36 C°-ra emelkedik. Viisszlahűtjük 20 C°-ra, majd 30 percig hevítjük 50 C° hőmérsékleten. 20 C°-ra való 25 újbóli lehűtés után hozzácsepegtetünk 51 g trietilamint, amikoris a hőmérséklet ismét 34 C°ra emelkedik és a képződött csapadék külső megjelenése megváltozik. Az elegyet 1 óra hosszat 50 C° hőmérsékleten tartjuk, majd 20 30 C°-ra hűtjük le. Az elegyhez cseppemkint hozzáadunk 64 g (0,25 mól x 2) l-et)il-2^amiino:metil^pirrolidirit. A reakcióelegy hőmérséklete 10 perc alatt 36—37 C°-ra emelkedik. Ezen a hőfokon 1 óra hosszat, 35 majd 50 C° hőmérsékleten 3 óira hosszat keverjük a reakcióelegyat. Lehűtés után a képződött csapadékot elkülönítjük és hevítés nélkül történő szárítás után 300 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldószer 40 nagyobb részét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 650 ml vízzel felvesszük és 80 ml tömény sósav hozzáadásával feloldjuk, a pH-értéket 6 és 7 közöttire állítva. A kapott oldat kissé zavaros, 2 g aíktívszén hozzáadásával le-4S szűrjük és a szűredékből a bázist 160 ml ammóniumhidroxid hozzáadásával kicsapjuk, majd éterrel extraháljuk. Az így kapott éteres oldatot 500 ml víz és 50 ml tömény sósav elegyével extraháljuk, amáikoiris a bázis hidrokloríd alak-50 játaan a vizes fázisba megy át. Az étert defcantálással eltávolítjuk és a bázist 90 ml amimóniumhidroxid hozzáadásával ismét kicsapjuk. A vizes fázist dekantálás után éterrel extraháljuk és az éteres oldatot 100—100 ml vízzel há-55 romszor mossuk, majd vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk. Az éter ledesztiMlásia után 83 g N-(l-etiil-2--pirrolidilmeti^-l-pínopil-S-metoxiindolikarboxamidot (az elméleti hoziam 96,5%r-a) kapunk. 60 H) N-íl.^etiil^-pirrolidilímetilJ-l-propil-S-metoxiindoik-2-kairboxamid-íoszíát előállítása 68 g (0,2 mól) N-(l-etil-2-pirro;lidilmetiil)-l(55 -propil-3-metoxiindol-2-ikarboxamidat 150 ml 8
