158092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-alkil-2-pirrolidilmetil)-3-alkoxi- vagy hidroxi)-indol-2-karboxamidok előállítására
11 158092 12 Egy másik lombikban 157 g (1,11 mól + 50% felesleg) monoiklórecetsavat 350 ml víz és 89 g náltriumkarbonát elegyében feloldunk, majd a két oldatot összekeverjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 óra hosszat. Az oldatot 2 g akitívszén hozzáadása után leszűrjük, a szűredéket 90 ml tömény sósav hozzáadásával kongovörös-indi'kátorra megsavanyítjuk. A szabad sav kis idő múlva leválik. Elkülönítés után hevítés nélkül szárítjuk, majd vízzel klorid-ionoktól mentesre mossuk és 40 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 180 g N-etil-N-(2-Jkarboxifenil)-glicint (az elméleti hozam 73%-a) kapunk, amely 190—191 C°-on olvad. C) N-etil-N-(2-karboaxi;etoxifenil)-glicin-metilésztar előállítása. Egy visszafolyató hűtővel felszerelt egyliteres gömbölyűfenekű lombiikba beviszünk 300 ml metanolt, majd hűtés közben hozzácsepegtetünk 160 g 10%-os füstölgő kénsavat, végül 90 g (0,4 mól) N-.etil-N-(2-fca 1rboxifenäl)-gliciint adunk hozzá, amely gyorsan feloldódik. D) Metil-N-etilindoxilát. 5,7 g (0,247 imól) fém^átriumot egy visszafolyató hűtővel felszerelt 500 ml-es gömbölyűfenekű lombikban 110 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 62 g (0,247 mól) N~etil-N-(2~k>arbometoxifenil)-glicin-metilésztert adunk ós az elegyet forrásban levő vízfürdőn hevítjük. Fluoreszkáló oldatot kapunk, ezt 6,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután lehűtjük és 1 liter vízzel hígítjuk. A nem oldódó rész fokozatosan megszilárdul; a kissé zavaros oldatot leszűrjük és éterrel extraháljuk. Az indoxilátot 40 ml ecetsav hozzáadásával lecsapjuk. A csapadékot elkülönítjük, hevítés nélkül szárítjuk, vízzel semlegesre mossuk, végül 40 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 42 g metil-N-etilindoxilátot kapunk, amely 88—89 C0 -an olvad. E) l-etil-3-metoximdol-2-Jkarb'onsav-imetilészter előállítása. 43 g (0,19 mól) metil-N-etilindoxilátot, 210 ml aoetomt és 25 g metilszulfátot heviszünk egy légzáró keverővel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt egyliteres gömbölyűfenekű lombikba, ahol az elegyet 40 C° hőmérsékletre hevítjük. A kapott oldathoz lassan, egy adagban hozzáadunk 26 g káliumkarbonátot. Gyengén exoterm reakció következik be ás a reaikcióelegy, amelyet előzőleg 4 C° hőmérsékletre hűtöttünk le, 5 C°-<ra melegszik. Az oldatot ezután felforraljuk és 3 óra alatt visszafolyató hűtő alatt hevítjük. A i-ieakcióelegyből ledesztillálunk 190 ml acetont, majd a maradékot lehűtjük és 200 ml vízzel hígítjuk. Az ásványi sók ennek hatására feloldódnak és a kezdetben folyékony alakban kiváló metilészter megszilárdul. Ezt a terméket elkülönítjük, hevítés nélkül szárítjuk, 120 ml 2%-os nátriumkarbonátoldáttal, majd vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Ily módon 43 g . l-etil-3-metoxiindol-2-karbonsav-metilésztert (az elméleti hozam 98%-a) kapunk, amely 57 C°-on olvad. F) l-etil-3-metoxiindol-2-karbonsav előállítása. Egy visszafolyató hűtővel felszerelt 500 ml-es gömbölyűfenekű lombikba beviszünk 47 g (0,18 mól) l-etil-3-metoxilndol-2-karb'0!nsavHmetilésztert, 55 ml etanolt és 20 ml 30%-os nátronlúgot. Az elegyet vízfürdőn hevítjük, a nátriumsó gyorsan leválik ós tömegben leülepszik. 1,5 óra múlva további hevítés közben fokozatosan hozzáadunk 100 ml vizet. A kapott oldatot 400 ml vízzel hígítjuk, kissé lehűtjük és 1 g aktívszén hozzáadásával szűrjük. A szűredékből a szabad savat 20 ml tömény sósavnak a langyos oldathoz való hozzáadása útján kicsapjuk. Az először folyékony alakban kiváló sav 'megszilárdul; azt hűtés után elkülönítjük, hevítés nélkül szárítjuk, vízzel kloridionoktól mentesre mossuk, miajd 40 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 37 g l-etil-3-métoxündol-2-karbon~ savat (az elméleti hozam 95%^a) kapunk, amely 102 C°-on olvad. G) N-(l-ietil-2-pirrolidümetil)-l-etil-3-metoxiindol-2-íkarfooxamid előállítása. 136 g (0,4 mólxö) imidazolt egy légzáró keverővel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt kétliteres gömbölyűfenekű lombikban 800 ml tetrahidrofurárnban oldunk, majd a hőmérsékletet 10 C° alatt tartva cseppenkint hozzáadunk 61 g tionilkloridot. A képződő imidazol-hidroklörid a a reakció kezdetétől fogva kiválik. A keverést 20 C° hőimérsékíeten további fél óra hosszat folytatjuk, majd 88 g (0,4 mól) finoman porított l-etil-3-metoxiindol-2-karbonsavat adunk hozzá. A reákcióelegy hőmérséklete 32 C°-ra emelkedik és ugyanakkor a csapadék elfolyósodik. Az elegyet 20 C° hő-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az elegyet 10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az alkohol egy részét ledesztilláljuk és a maradékot beleöntjük 180 30 g nátriumkarbonát 2 liter vízzel készített oldatába. Az észter olajszerű alakban kiválik, ezt dekantálással elkülönítjük. Az ellenőrzötten gyengén alkalikus vizes oldatot éterrel extraháljuk, a kivonatot egyesítjük a dékantált ész- 35 iter éteres oldatával és vízmentes fcáliumkairbonáton szárítjuk. Az étert ezután ledesztilláljuk és a maradékként kapott észtert vákuum-desztillációnak vetjük 'alá. Ily módon 62 , g észtert kapunk, 'amely 5 mm Hg-.oszlop nyomás alatt 40 156—157 C°-on forr. 6
