158092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-alkil-2-pirrolidilmetil)-3-alkoxi- vagy hidroxi)-indol-2-karboxamidok előállítására
9 elegyet vízfürdőn hevítjük; a nátriumsó azonnal leválik és tömegben leülepszik a lombik fenekén. Az elegyet 1,5—2 óra hosszat forraljuk vdszszafolyaitó hűtő alatt, majd ifofcozatasan vizet 5 adunk hozzá a hevítés további fenntartása mellett. Ennek hatáséira a. nátriumsó feloldódik. Az elegyet azután további 500 ml vízzel hígítjuk, a kapott oldatot lehűtjük és 1 g aktívszén hozzáadásával leszűrjük. A iszűredékből a sza- 10 bad savat 29 ml töimény sósav hozzáadásával lecsapjuk. A terméket elkülönítjük, hevítés nélkül szárítjuk, majd vízzel klór-ionoktól mentesre mossuk és végül 40 C° hőmérsékleten újból megszárítjuk. " 15 Ily módon 51 g l-metil-3-metoxiindol-2-tkiarbomsavat (az elméleti botsam. 95%-a) kapunk, amely 109—110 C°-on olvad. G) N-(l-etil-2-pinro:lidilmetil)-l-metil-3- 20 -metoxiindol-2-fcaírfooxamid előállítása. 84 g (0,245 mól x 5) imidazollt 540 ml tetrahidrofuránban oldunk egy légzáró Ikeverőberendezóssel, visszafolyató hűtővel, hőmérővel 25 és csepegtetőtölcsérrel felszerelt kétliteres gömbölyűfenekű lombikban. Az oldathoz 37 g tioniMoridot adunk, ügyelve, hogy a neakoióelegy hőmérséklete a 10 C°-ot ne haladja meg eközben. Az knidazol-hidroklorid a reakció kezde- 30 tétől fogva kiválik. Ezután a reakeióelegy hőmérsékletiét 20 C°nra hagyjuk emelkedni és fél óra hosszat ezen a hőmérsékletein hagyjuk a reafceióélegyet. 51 g (0,245 mái) frinc-man •porított l-meitil-3- 35 -mietoxi-indol-2-ikaiiibornsavait adunk az elegyhez. A csapadék külső megjelenése megváltozik és a neakdóelegy hőmérséklete egyidejűleg emelkedik. 20 C°-ra való visszahűtés után a reakcióelegyet 50 C° hőmérsékletre melegítjük és 40 1 óra 15 percig ezen a hőfokon tartjuk. A reakcióelegyet ezután ismét lehűtjük 20 C°ra és 50 g trietilamint adunk hozzá. Ennek hatására a hőmérséklet 33 C°-ira emelkedik és a csapadék megjelenése ismét megváltozik. Az 45 elegyet 50 C°-^ra hevítjük ás 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ismét lehűtjük 20 C°-íra ős cseppenkint hozzáadunk 63 g (0,245 mól x 2) l-etil-2-iamiinometil-pirroliditat. A reakeióelegy hőmérséklete 35 C°-ra emelkedik. Az 50 elegyet 1 óra hosszat ezen a hőfokon, majd 2,5 óra hosszat 90 C° hőmérsékleten tartjuk. A képződött csapadékot elkülönítjük, hevítés nélkül megszárítjuk ás 150 ml teitirahidrofurán- 55 nal mossuk. Az oldószer nagyobb részét vákuumban ledesztilláljük és a maradékot 520 ml vízben oldjuk. A bázis részben kicsapódik; teljes fcicsapás céljából 80 ml ammóniát adunk hozzá. Az ily módon folyékony alakban kivált 60 bázist dekantálással elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres réteghez 500 ml vizet és 50 ml tömény sósavat adunk, imajd az éteres fázist dekantálássál ismét elkülönítjük és savas vízzel egyszer mossuk. A vizes oldatokat egye- 6 g 10 sítjük és 6 pH-értékíre állítjuk. Az így kapott oldathoz 7 ml Bátrtumhidirogénszulfitot adunk. Határozott elszíneződés tapasztalható. A bázist ezután 90 ml ammóniiumhidroxid hozzáadásával ismét kicsapjuk, dekanítálássaL elkülönítjük, a vizes oldatot éterrel extraháljuk és az éteres kivonatot 100—100 ml vízzel háromszor mossuk. Vízmentes káliumkarboináton történő szárítás után az étert ledesztillálj ulk, a desztilláciőt vákuum alatt folytatjuk mindaddig, míg állandó súlyú maradékot nem kapunk. Ily módon 83 g N^(l-etn-2-pirro; Mdiilmetil)-l-;metil-3-metoxiindol-2-ikar.boxam;idot kapunk. H) N-(l-etil-2-pirro:lidilmetil)-l^metil-3-metoxiiindol-2-lkarboxarnid-fo'Szfát előállítása. Az előző G) szakasz szerint kapott bázist 300 ml abszolút etanolban oldjuk és 35 g 85%-os foszforsav 40 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kikristályosodott foszfátot elkülönítjük, hevítés nélkül (megszárítjuk, alkohollal mossuk éts végül 40 C° hőmérsékleten ismét megszárítjuk; az így kapott foszfát 164 C°-on olvad. 4. példa: N-(l-j eitil-2-pirrolidilmeti l l)-l-<etil-3-metoxiindol-2-kairboxamid. A) N-etil-iantranilsav előállítása. 247 g (2 mól) antranil'Savat és 800 ml vizet beviszünk egy keverővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerélt háromliteres gömbölyűfenekű lombikba, majd 200 ml 30%-os nátriumhidroxidoldatot adunk a reakcióelegyhez a fenolftalein-indikátor színváltozásáig. Az így kapott oldatot 35—40 C° hőmérsékletre melegítjük és hozzáosepegtetünk 308 g (2 mól) etilszulfátot. A N-etil-antranálsav a hozzáadás ikb. 1 óra 15 percet igénybevevő időtartamának kezdetétől fogva kiválik. A reakció exoterm, azért enyhe hűtést alkalmazunk, hogy a reakeióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 48—49 C° fölé. A reafccióeiegyet 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, a képződött csapadékot elkülönítjük, hevítés nélkül szárítjuk, majd vízzel szulfát-ionoktól mentesre mossuk és újból megszárítjuk. Ily módon 277 g N^etn-antranilsavat (az elméleti hozam . 84%-a) Jkapunk, amely 154 C°-on olvad. B) N-etiil-N^(2-k,arboxifeml)-glicin előállítása. Egy visszaifolyató hűtővel felszerelt kétliteres gömbölyűfeniékű lombikba beviszünk 183 g (1,11 mól) Njetil-antiranilsaVat és 457 ml vizet, majd 110 ml 10%-os nátriumíkarbonátoldatot adunk hozzá a fenolftalein-indikátor színváltozásáig. S
