158086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftil-szubsztituált 5-6 tagú gyűrűs izotiokarbamid származékok előállítására
7 158086 8 aminnal vagy sójával reagáltatunk. A reakciót előnyösen ömtedéklben végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás b—g) változatánál szerkezeti okok imiatt mindig • az (I) és (II) itautamer szerkezettel jellemzett ve- 5 gyületekeit kapjuk. Az a) módszer esetében azonban a (III) képletű szerkezeti izomerek keletkeznek. . A fenti eljárással előállított (I), (II). ill. (Ill) képletű vegyületeik adott esetben önmagukban ismert módszereikkel sókká alakíthatók. A sóképzéshez szervetlen, savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat vagy foszforsavat) vagy szerves savakat (pl. benzilsavat, szalicilsavat, 3-hidroxi-2-<naft©esa<va]t, ecetsavat, borkősavat, tejsavat, maleinsavat, Tnialomsavat stb.) alkalmazhatunk. A sóképzést önmagában ismert módon hajtjuk végre. Az (I), (II) és (III) képletű vegyületek és sóik értékes szedatív, trankvilláns, görcsgátió és tartós vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. E vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inert nernntoxikus hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó fcészítmiények • alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, polialkilénglikolokat, zselatint, tejcukrot, magnéz'umsztearátot, talkumot, imagnéziuimkarbonátot stb. alkalmazhatunk. A készítmények orális, parenterális vagy rektális felhasználásra alkalmas lármában, szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé, kúp, porkevierélk) vagy folyékony alakban (pl. injieiálhaitó készítmények, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) készíthetők ki. A készítmények adott esetben további segédanyagokat .(pl. emulgáló-, nedvesítő-, vagy szuszpendálószierek, töltőanyagok) . és más gyógyászatilag értékes vegyületeket is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák: 1. a) 77 g (0,416 mól) l^niafüRzo-tioeianatot' (J. Chem. Soc. 1956, 659) 33,57 g 3-amino-propanoil 570 ml 96%-os etilalkoholban készített oldatával elegyítünk. A reákcióelegj'ét 4 órán át visiszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a bekristályosodott maradékot 150 ml eitilacetátból átkriistályosítjuk. 94,40 g (87,16%) . N-(l -,naftil)-N'-(3-hidroxi-propil)-tiokarbamidot kapunlk, mely 115—116 C°-on olvad. Analízis: N számított 10,76, talált 10,38%. b) 94,40 g N-(l^naftil)-N'-(3^hidroxi-p.ro.pil)-tiokarbamidot 610 ml ccsósavval fél órán át forralunk. Átlátszó oldat keletkezik,, melyet vákuumban bepárolunk. A maradékot 200 ml abszolút etilalkoholból kristályosítjuk át. 92,10 g (91,4%) 221—222 C°-on olvadó 2-(naftíl-l-amino)-4H-5,6-dihidro~l,3-tiazin hidrokloridot kapunk. Analízis: Számított: C 60,30%, H 5,42%, N 10,05%,, S 11,50%, Cl 12,72%; Talált: • C 59,92%, H 5,51%, N 10,13%, S 11,67%, Cl 12,81%. A termék, (farmakológiai hatásosságát az alábbi adatokkal igazoljuk: egéren és patkányon 10—20 mg/kg po.niairkóziist potenciáló, gátolja a fenmetrazáin, morfin izgatottságot, spontán motilitást csökkenti. 20—50 mg/kg p. o. dózisban gátolja az eiletotrosoklk görcsöt és a nikotin totalitást kivédi. Narkotizált macskán 0,5—1 mg/ kg i. v. 1—2 perces enyhe vérnyomás emelkedés után jelentős vérnyamiásisülilyedést okoz. 1 mg/kg átlagosan 41 Hgmim süllyedést idéz elő; időtartamia 40 perc, 0,5 mg/kg ugyanezen hatást 22 percig biztosítja. c) 1,81 g N-(l-niaftil;)-N'-(3^hidroxi-propil)-tiokarbamidot 10 ml cekénsav és 40 ml víz előre elkészített etegyével forralunk egy órán át. A keletkező tiszta oldatot hűtés közben vizes amimónia oldattal lúgosítjuk. A terméket, mely 1,57 g (93%) 2-(naftil-l^ami:no)-4H-5,6-dihidro-l,3-tiazin bázis, szűréssel különítjük . el. Olvadáspontja 117 C° (etilacatátból, etilalkoholból). Analízis: Számított: N 11,15%, S 13,23%; Talált: N 11,03%, S 13,13%. d) A fenti bázisból különböző szerves savakkal sót képezünk alkoholos oldatban. Benzilsavas sója 183—184 C°-on, 3J hidroxi-2Hníáftoesavval képezett sójia 196 Cp -on, szalicilsavval képezett sója 157—158 C°-on olvad. e) 4,04 g (0,02 imól) l-naftiMiakiarbamid és 4,38 g (0,02 mól) 3-brómpropiliamiin-hidroibramid keverékét 170—180 C°-os olajfürdőiben melegítjük fél órán át. A 'maradékot 50 ml vízben melegen oldjuk, aktív szénnel kezeljük; a szűredéket lúgosítjuk. A kicsapódott anyagról a vizét dekantáiljuk és a maradékot abszolút etilalkoholból átikriistályosítjuk. 119—121 C°-on olvadó 2-(,nafiti]-l-a;mino)-4H-5,6-dihidro-li3-tiazin bázist kapunk. f) 1,80 g (0,01 mól) l-niaftilamin-hidraklarid és 1,48 g (0,01 mól) 2-metil-^meirkiapto-4H-5,6--diihidro-l,3-tiaz,in (készítése J. Chem. Soc. 1943, 243 szerint) elegyét 160—165 C°-os olajfürdőben 1 órán át melegítjük. Az anyagot n sósavban oldjuk, melegen derítjük, a szűredéket lúgosítjuk, a kicsapódott bázist etilaeetátbói extraháltjuk, majd az oldószer lehajtása után kapott maradékból sósavas alkohollal 2-.(niaftíl-l-ami-. no)-4H-5,8-d;ihidro-l,3Htiaain-h.idro'kloridot választunk le, mely 220—221 C°-on olvad. g) 6,60 g (0,03 mól) brómipropiilaimin-hidrobromid és 6,0 g (0,0324 mól) l-niaftil-izotiocia-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
