158043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillán-savak előállítására
5 158043 6 vagy 1—6 szénatomszámú aikil-csoport), vagy Rr >—Si— csoportot képvisel •— reakciójával ál-R" R7 láthatók elő. E szilil-származékok előállítását általában valamely szerves amin jelenlétében végezzük. A szilil-származékokat előnyösen valamely szerves oldószerrel, így benzollal, dioxánnal vagy dimetilforraamiddal képezett cldatbaré állítjuk elő, amikor néhány órás keverés után a kívánt vegyületet tartalmazó oldathoz jutunk. A penicillin -származékok előállítására ez az oldat közvetlenül felhasználható, eljárhatunk azonban úgy is, hogy az oldószert vákuumban lepároljuk és a szilil-származékoit. kikristályosítjuk. A penicillin-száonazékoik előállításának fent isimertetett általános .módszerei ismertek (pl. 873 049, 959 853, 964 449 és 1 008 468 sz. brit szabadalmak). Az i(I) általános kép létű új penicillin-származékok és sóik szélesspekitrumú antibakteriális hatással rendelkeznek, és szárnyasok és emlősök gram-poziitív és gram-negativ baktériumok által 'kiváltott fertőzéses megbetegedései kezelésére alkalmazhatók. E vegyületek mind pareniterális, mind orális felhasználás esetén elsősorban a Streptococcus és Staphylococcus törzsek ellen az ismert vegyületeknél .meglepően nagyobb hatást fejtenek ki. Az új 'vegyületek állati eleségekben •tápszeradalékként is felhasználhatok. A szakember számára nyilvánvalóan az (I) általános képletű penicillin-származékok szabad savakként, gyógyászatilag hatékony sóik, pl. nátrium- vagy káliumsóik, vagy hidrokloridok, szulfátok vagy fumarátok alakjában, továbbá gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sók formájában használhatók fel. Ez utóbbi vegyületeket a penicillin-származékoik és valamely amin- vagy diamin-bázis, pl. prokain, vagy N,N'-diszubisztituált alkiléndiamkiok, mint N,N'-.dibenziletilendiamin reakciójával állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, vagy azok nem-toxikus sói gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal együtt gyógyászati készítményekké alakíthatók. A hordozóanyagok szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, de szilárd és folyékony anyagok keveréke is alkalmazható. Hordozóanyagként bármely alkalmas, a gyógyszergyártásban szokásos termiek felhasználható. E készítmények pl.' a szokásos oldószerek, szuszpendálószerek vagy excipiensek felhasználásával készített oldatok, szuszpenziók, tabletták vagy kapszulák lehetnek. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlát nélkül az alábbi példákban részletesen' ismertetjük. 1. példa: 6-(ínaán-2-amino-2-karboxamido)-penicillánsav A) 2-indanon előállítása 325- ml 99%-os hangyasav, 43 ml víz és 70 mi 30%-os hidrogánperoxid •'elegyét 15 -percig 35 C°-on melegítjük. Az elegy hőmérsékletét hideg vízfürdővel 34—36 C°-on tartva 2 óra alatt 58,il g frissen desztillált indent adagolunk be. Az elegyet ezután 1 órán át 34—3i3 C°-on, majd éjszakán át szdbahamérsékleten keverjük. •Az aktív oxigénvegyületeket 53 nil vízben, oldott 10,6 g ferroszuifáit-heptahidrát hozzáadásával eltávolítjuk, és az oldatot vákuumban 170 ml térfogatra betöménytíjük. A maradékhoz 140 ml tömény kénsav 860 ml vízzel képezett oldatát adjuk, és vízgőzdesztillációval 200 ml desztillátumot távolítunk el. A desztillátumot 3x100 ml metilénlkloriddal exitraháljuk. Az extraktumolkat egyesítjük, 500 ml vízzel mossuk, Na2SC>4 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljük. A kapott olajos termék kristályosodik, op.: 57—59 C°. Hozam: 67%. B) 2-indanon-hidantoin előállítása 22,5 g (0,17 mól) 2-indanorat, 48,5 g (0,425 mól) .ammóiniumlkaribonát-moinahidrátot és 16,3 g (0,25 imól) káliumcianidot 210 ml formamiddal elegyítünk, és az elegyet bomfo.aesőben éjszakán át 100 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 600 ml vízzel hígítjuk, és erélyes levegőztetés közben tömény sósavval pH= = 2-re savanyítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk." Op.: 255—257 C°. Hozam: 46,5 g, nedvesen. A terméket 5%-os vizes NaOH oldatban oldjuk, éterire! extrabáljuk, majd az extraktumot meigsavanyítrjuk. A tisztított termék 260—262 C°-on olvad. Hozam: 1. generáció 12,2 g (óp.:'309—311 C°) 2. generáció 3,8 g (op.: 291—293 C°) , "TfMTg^ 33% 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C) 2-amino:indán-2-(karbonsav előállítása 45 55,75 g (0,273 mól) 2-iodanon-hidantoin, 215 g (0,685 mól) -báriumhidroxid-okitahidrát és 300 ml víz elegyét 20 órán át 200 C°-on bombacsőiben hevítjük. A nyomás 16,75 .atm értéket 50 ér el. A hidirolizált terméket tartalmazó elegyet tömény feénsavval PH = 2-re savanyítjuk, forrásig melegítjük, Dareo G—€0-ail kezeljük és szűrjük. A szűrlethez keverés közben 38 ml tömény kénsavat adunk, a szuszpenziót mele-55 gítjük és szűrjük. A BaS04 csapadékot forró vízzel mossuk és az egyesített szűrleteket, szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, vizes NaOH oldattal pH 4,5-re. állítjuk és lehűtjük. A terméket szárítjuk. Az anyalúg 60 bepárMsával a második generációt kapjuk. 3
