158041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a heterociklusos szénatomon alkilezett N,N'-di szubsztituált diazacikloalkánok előállítására
158041 szubsztituens meitilösoport, R 4 szubsztituens pedig hidrogénatom vagy metilcsoport. Gyógyászatilag elfogadható sóként főként a hidrogénklorid, szulfát, maleinát, embonsavas, citrát- és tartarát-sök jönnek számításba. 5 Az új vegyületek csoportjából különösen kiemeljük a (III) képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható savas addíciós sóit. A farmalkiológiai kísérletek során bebizonyoso- 10 dott, hogy a (III) képletű vegyület hidrogánklorid sója alakjában két és félszer olyan hatékony, a midkardiális vérkeringés növelése tekintetében kutyákon, mint a kereskedelmi forgalomban kapható N,N'^dimetil-N,NMbisz-[3- ±5 (3',4',5'-triimetoxi/bonzoiloxi)-propil]-etiléndiamin-hidrogénklorid (Hexobendin). A miokardiális vérkeringést kutyákon morfin-klóralóz-uretán narkózisban hővezető szondákkal határoztuk meg [v. ö. Betz, Braasch és Hen- 20 sei módszere; Arzneiimittelforischüng 11, 333— 336 (1961)]. A dózis4iatás összefüggés kvantitatív kiértékelése céljából a készítményeik hatását az is- 25 mert Prenylamin [Lindner, Arznedimittelforschung 10, 569—573 (1960) koszorúéntágító gyógyszer, meghatározott dózisával (1 mg/kg) hasonlítottuk össze és DE = 1,00 értékként a dózis-Thatásgörbén azt a dózisértéket extrapoláltuk, amely 30 1 mg/kg Prenylamin (N-[3'^fienilpropil-(2'}]-l,l-difenil-propil-(3)-amin) hatásával azonos, öszszéhasonlítási célra a kémiai szempontból legközelebb állónak tekinthető Hexobendin (N,N!-dimetil-N,N'-i bisz-[3-(3',4',5'-tri ! metoxi-'benzoil- 35 oxi)-propil]-etiléndiamin) szolgál. A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban részletezzük. 1. táblázat 40 A kutya miokardiális vérkeringésére kifejtett hatás1 ) Relatív Példa Kísérleti DE 1,002) hatékonyszerinti állatok DE 1,002) ság Hexovegyület száma /tmól/kg bendin = = 1,00 1 20 0,064 2,66 5 20 0,086 1,98 8 15 0,12 1,42 9 15 0,11 1,55 11 15 0,071 2,39 Hexobendii 1 25 0,17 1,00 45 50 55 D Naiikózis: morfin (2 ung/kg ' se.) + ehloralosa-urethan 32+400 mg/kg iv. eo 2> Dózis, amely 1 mg/kg Prenylamin hatásával azonos értékű. A találmány szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemző, 65 hogy kb. 2 mól valamely (IV) általános képletű 3,4,5-trimetoxi-benzoesavszármazékot kb. 2 mól (V) általános képletű vegyülettel és kb. 1 mól (VI) általános képletű diazacikloalkánnal reagáltatunk. A felsorolt képletekben X szubsztituens halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy alkoxi-csoport, főként 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy valamely (IVA) általános képletű gyök, Y szubsztituens hidroxilcsoport, vagy X szubsztituens OMe csoport és Y halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, míg Me alkálifém- vagy földalkálifémkation, Hal egy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom és R1; R 2 , R 3 , R 4 m és n jelentése a (II) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli változata szerint a reakciókomponenseket fokozatosan reagáltatjuk, éspedig a (IV) és (V) általános képletű vegyületeket ekvimolekuláris mennyiségekben a (VII) általános képletű vegyületté — amely képletben Hal halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, míg n jelentése a (II) általános képlettel megadottakkal egyezik — alakítjuk át, majd kb. 2 mól (VII) általános képletű vegyületet kb. 1 mól (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és így a (II) általános képletű vegyületet képezzük; vagy kb. 2 mól (V) általános képletű vegyületet kb. 1 mól (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet — amely képletben Y szubsztituens jelentése az (V) általános képletben megadottakkal egyezik, míg R1; R2, R 3 , R 4 , m és n jelentése a (II) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik — kb. 2 mól (V) általános képletű vegyülettel reagáltatva a (II) általános képletű vegyületté átalakítunk. A reakciókat előnyösen valamely alkalmas -iners szerves oldószer, mint pl. alkohol, éter, mint dioxán, valamely aromás szénhidrogén, mint benzol, toluol vagy xilol, főként pedig dimetilformamid jelenlétében és megemelt hőmérsékleten, főként kb. 100 és 180 C° közötti hőmérsékleten, illetve az alkalmazott oldószer íorrponthőmérsékletén folytatjuk le. Oly (IV) általános képletű vegyületként, amelyben X szubsztituens nem az —OMe csoportot jelenti, célszerűen savhalogenideket, főként pedig savbromidokat vagy savkloridokat használunk, míg ilyen kiindulóanyagok esetén a reakciót célszerűen valamely iners oldószer és egy savkötőanyag, főként valamely tercier amin, mint trietilamin jelenlétében végezzük. Iners szerves oldószerként főként az éterek, mint dioxán, vagy az aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol vagy xilol használható. Előnyösen az utóbbi eljárásváltozatot is megemelt hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrpontján folytatjuk le. A bázisos jellegű (VI) és (VIII) általános képletű vegyületek helyett ezen vegyületek sóit is reagáltathatjuk, utóbbi esetben azonban valamely savkötőanyag, mint pl. kálium-2
