158026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására

3 158026 4 tikus hatásúak, állatíkísérletefeben fokozzák a barbiturát-narkózist, gátalják a motorikus aktivitást, valamint a feltételes és emocionális reakciókat, és befolyásolnak más, a nyugtató-neuroleptikus gyógyszerékre reagáló jelenségeket is. Emellett kiváló vérnyomáscsökkentő ós adrenolitikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Az ideggyógyászatban az új vegyületek alkalmasak pszichotikus és neurotikus betegek, valamint különböző pszichoszomatikus zavarok kezelésére, amelyek nyugtató-<neuroIeptikus kezelést kívánnak. Ezenkívül az új vegyületek a belgyógyászatban szív- és vérkeringési betegségek kezelésére is alkalmazhatók. Gyógyszerként az új vegyületek, illetve vízben oldható, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik magukban vagy alkalmas gyógyszerf ormákban, így tablettákban, drazsékban, injekciós oldatokban, végbélkúpokban stb. enteriálisan, illetve parenterálisan alkalmazhatók. A közönséges szervetlen és szerves, gyógyászatilag közömbös segédanyagokon kívül, mint a tejcukor, keményítő, talkum, sztearimsav, víz, alkoholok, glicerin, természetes vagy keményített zsírok vagy viaszok stb., a készítmények alkalmas konzerváló, stabilizáló vagy kötőanyagokat, oldásközvetítőket, édesítő-, színező és ízesítő anyagokat stb. tartalmazhatnak. A kiindulási vegyületként használt III képletű piperidinszármazékot eddig még nem írták le. Előállítása a következőképpen történhet: l-benzil-4-piperidont alkálifémarnid jelenlétében cseppfolyós ammóniában és/vagy vízmentes éterben, vízmentes dioxánban stb. j'-butirolaktonnal reagáltatunk, majd a keletkezett 1-benzil-4-hidroxi-4-(2-oxo-3-tetrahidrofuril)-piperidint a III képletű 4-hidroxi-4-(2-oxo-3-tetrahidrofuril)-piperidinné debenzilezzük, pl. ecetsavban való hidrogénezéssel palládium katalizátor jelenlétében kissé magasabb nyomáson és hőmérsékleten {pl. 5 att/60°). A II általános képletű vegyületek ismertek, vagy a megfelelő IV általános képletű fenotiazinokból — ebben Rj a fenti jelentésű •— irrriert módszerekkel állíthatók elő, például V általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és X' klór-, bróm- vagy jódatomót jelent— vagy VI általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, és Y klór- vagy brómiatomot jelent — nátriumiamid jelenlétében cseppfolyós ammóniában történő reagáltatással, majd ezt követően az utóbbi esetben kapott 3-hidroxipropil-fenotiazinnak tionilkloriddal, foszfoirtribromiddal vagy p-toluol-, metán- vagy etánszulfonilkloriddal való kezelésével. A kiindulási vegyületek itt le nem írt előállításmódjai ismeretesek, vagy a vegyületek ismert eljárásokkal analóg módon vagy az itt leírt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható új I általános képletű vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló ismert, fiziológiailag aktív vegyületeket az 1 092 476 számú német szabadalom leírása és az 1 000 686 számú brit szabadalom leírása ismerteti. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek a német szabadalom szerinti, nyugtató, hányást csillapító és fájdalom csillapító hatású szubsztituált piperidinofenotiazinaktól és a brit szabadalom szerinti, a központi idegrendszerre ható szubsztituált piperidinofenotiazinoktól kémiai szerkezet tekintetében a piperidingyűrűn szubsztituált jellegzetes. 4-hidroxid-4-*(2-oxo-3-tetrahidrofuril)-csopórt jelenlétében, fiziológiai tekintetben pedig elsősorban pszichotikus és neurotikus állapotokra gyakorolt kedvező hatásukban különböznek. A következő példákban szemléltetjük az eljárást anélkül, hogy azt bármi tekintetben korlátozni kívánnánk. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg, korrekció nélkül. 1. példa 2-Klór-li0-/3-[44iidroxi-4^(:2^oxo-3-tetrahidrof uril)-piperidino] -propil/-íenotiazin 9,5 g 2-klór-10-(3-meziloxipropil)-f enotiazin, 4,75 g 4-hidroxi-4-(2-oxo-34;etrahidrofuril)-piperidin és 10,6 g káíiumikarbonát keverékét 120 ml vízmentes toluolban 17 óra hosszat keverés közben forraljuk, majd a reakciókeveréket leszűrjük, a maradékot vízben oldjuk, ós kétszer kloroformmal extraháljuk. A szüredéket vízzel semlegesre mossuk, és a kloroformos kivonattal egyesítjük; nátriumszulfát fölött megszárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a csapadékként viisszamiaradó nyers 2-iklórHl0-/3-i[4-hidroxi-4-(2-oxo-3-tetrahidrofuril)-piperidino]propil/-fenotíazint benzolból kikristályosítjuk. Olvadáspont: 152—154°. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-hidroxi-4-(2-oxo-3-tetrahidrofuril)~piperidint a következőképpen állíthatjuk elő: a) l-Benzil-4-hidroxi-4-{,

2-oxo-i3^etraihidrofuril)-piperidin 700. ml cseppfolyós ammóniában szuszpendált lítiumíamidhoz (2,3 g lítiumból előállítva) 37,8 g l-benzil-4-piperidon és 68,8 g y-butirolakton elegyét csepegtetjük. A reakciókeveréket cseppfolyós ammónia hőmérsékletén keverjük, majd az ammóniát 500 ml toluol egyidejű hozzácsepegtetése közben elpárologni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml 20'%-os vizes ammóniumkloridoldatot csepegtetünk, és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist kovaföldön átszűrjük, és egyszer . toluollal, extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és bepároljuk. A csapadékként visszamaradó nyers l-benzil-4-hídroxi-4-(2-oxo-3-tetra-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2