158023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzoxepin-származékok előállítására

5 • 158023 6 együtt egy vegyértékkötést képviselnek, akkor Z3 az E vagy az F csoportot képviseli. Előnyösen iners szerves oldószerben, például etanolban vagy dimetilformamidban dolgozunk, célszerűen az oldószer f orrási hőmérsékletén, és kondenzálószerként egy alkálifémszármazékot, például nátriumhidrogénkarbonátot vagy nátriumkarbonátot, vagy egy tercier szerves bázist alkalmazunk. Az I általános képletű vegyületek adott eset' ben megtisztíthatók fizikai módszerekkel (pl. desztillációval, kristályosítással, kromatográfiai úton) vagy kémiai eljárással (pl. sók képzésével, azok kikristályosításával, majd lúgos közegben való elbontásával). Ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, az egyetlen követelmény az, hogy a só. jól definiált legyen, és könnyen kristályosodjék. Az I általános képletű vegyületek átalakíthatók savakkal sayáddíciós sóikká, továbbá kvaterner ammóniumsóikká. Az I általános képletű termékek addíciós sói a termékeknek megfelelő oldószerekben savakkal való reagáltatásával készíthetők; szerves oldószerekként például alkoholok, éterek, ketonok, klórozott szénhidrogének jöhetnek figyelembe; a keletkezett só, adott esetben oldatának koncentrálása után, kicsapódik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. Az I általános képletű termékek kviaterner ammóniumsói reakcióképes észterekkel való reagáltatásukkal készíthetők, adott esetben szerves oldószerben, közönséges hőmérsékleten vagy gyorsabban enyhe melegítés közben. A találmány szerinti új termékeknek, továbbá savaddíciós sóiknak és kvaterner ammóniumsóiknak értékes íarmakodihamikai tulajdonságaik vannak; nagyon hatásosak a központi idegrendszerre mint neuroleptikumok, nappali nyugtatók és hányáscsillapítók, azonkívül jó antiszerotonin és fájdalomcsillapító hatásuk is van. 1. példa 9,3 g 10-hidroxi-10-(l-metil-4-piperídil)-10,lldihidro-dibenzo[b,f]oxepinnek 60 ml 2 n vizes metánszulfonsavval és 160 ml desztillált vízzel készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után az oldatot 3 ízben összesen 210 ml éterrel mossuk, majd 30 ml 10 n nátronlúggal meglúgosítjuk. A kivált olajat 6 ízben összesen 760 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 4 ízben összesen 380 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk,, és.bepároljuk. A ka-Különösen figyelemre méltók azok az I általános képletű .termékek, amelyek képletében X hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel, Z pedig l-metil-4-piperidil- vagy l-metil-l,2,3,8-tetrahidro-4-piperidil-csoport. A szokásos próbákban a találmány szerinti termíéikek neuroleptikus vagy napplali nyugtató hatásúak egerekre 0,1—5 mg/kg testsúly és patkányokra 0,5—50 mg/kg testsúly adagokban. Kutyákra 0,01—5 mg/kg perorális adagokban hányáscsillapítók. Patkányokra 0,5—10 mg/kg perorális adagokban antiszerotonin hatásúak. Egerekre perorálisan 0,5—3 mg/kg adagokban fejtenek ki fájdalomcsillapító hatást. Gyógyászati célokra az új vegyületek akár a bázisa akár az alkalmazott adagokban nem toxikus addíciós sói vagy kvaterner ammóniumsói alakjában használhatók. Gyógyászatilag elfogadható addíciós sókként megemlíthetők szervetlen savak sói, mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok és foszfátok, és szerves savak sói, mint az acetátok, propionátök, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, teofillinaeetátok, szalieilátok, fenolftalinátoik, metilén-bisz-/?-oxinaftoátok, és a megfelelő savak szubsztituciós származékainak sói.Gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsökként megemlíthetők pl. a klór-, brómvagy jódrnetilátok, -etilátok, -allilátok. vagy -benzilátok, a metil- vagy etilszulfátok, a benzolszulfonátok vagy ezek szubsztituciós származékai. Az alábbi példák szemléltetik az eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. A példákban alkalmazott nomenklatúra a következő-képleteken alapul: pott 8,6 g terméket (op. 113—115°) feloldjuk 60 ml forrásban levő izopropiléterben. 3°-on való 4 órai állás után a kivált kristályokat kicentrifugáljük, 2 ízben összesen. 20 ml jéghideg izopropiléterrel mossuk, és 20 torr nyomáson megszárítjuk, így 6,2 g 10-(l-metil-4-piperidil)-dibenzo[b,f]oxepint kapunk 116° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt 10-hidroxi-10-(l-metil-4-piperidil)-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin a következőképpen állítható elő: 10-oxo-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]oxepint készítünk (fp. 0,5=127—128°, op. — 51°) J. D. 10 15 20 25 30 35 40 55 60