158020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazin-származékok előállítására

158020 671 573 számú belga szabadalom leírásában ismertetett módon, majd a fent leírt hidrolízissel kapjuk. A metilezést előnyösen alkanolban metiljodiddál hajthatjuk végre. A fentiekben leírt új előállítási eljárás lehetővé teszi az I általános képletű fenotiazin-származékoknak II vagy X általános képletű tiofenolokból és III vagy IX általános képletű nitrobenzolokból igen jó hozammal történő előállítását. Határozottan előnyösebb a 671 573 számú belga szabadalom szerinti eljárásoknál, mert segítségével az I általános képletű fenotiazin-származókok tisztább állapotban és jobb hozammal állíthatók elő. Az alábbi példákban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. 1. példa: 50,5 g 4-metoxi-2'-nitro-4'-(l-metoxikarbonil-etil)-difenilszulfidot nitrogén atmoszférában beviszünk 72 g trietilfoszfitba, miiközben a hőmérsékletet 145 és 150 C° között tartjuk. Ez a művelet 50 percig tart, utána a reakciókeveréket 4 óra hosszat 148—155 C°-on hevítjük. Ezután az oldatot 0,3—0,5 torr nyomáson szárazra pároljuk, és a kapott pépes maradékot felveszszűk 60 ml metanolban. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 90 ml metanollal mossuk. 26 g 129—132 C°-on olvadó terméket kapunk, ezt 420 ml metanolból átkristályosítjuk. Szűrés és 60 ml metanollal való mosás után 18 g 2-(7-m!etoxi-3-fenotiaziinil)-propion.sav-metilésztert kapunk 139—140 C° olvadásponttal. 9,5 g 2-(7-nietoxi-3-fenotiazinil)-propionsav-metilészternek 100 ml forró etanollal készült szuszpenziójába belecsepegtetünk 50 ml n nátronlúgot. A kapott oldatot lehűtve kristályok válnak ki, ezeket szűréssel elválasztjuk, és megszárítjuk, így 10,5 g nátrium-2-(7-metoxi-3-fenotiazinil)-propionátot kapunk. Ezt a nátriumsót 100 ml vízben szuszpendálva 15 ml 4 n sósavval kezeljük. Egy órai keverés után a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és megszárítjuk. 8,5 g 2-(7-metoxi-3-fenotiazinil)-propionsavat kapunk 220—222 C° olvadásponttal. A nyersterméket acetonitrilből átkristályosítva végül 5,8 g tiszta terméket kapunk 222—224 C° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt 4-metoxi-2'-nitro-4'-(l-metoxikarbon:il-etil)-difenilszulfidot a következőképpen állítjuk elő: Visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük 50 g 4-metoxi-2'-nitro-4'-(l-karboxi-etil)-difenilszulfidnak, 50 ml 1,2-diklóretánnak, 18 ml metanolnak és 2,5 ml metánszulfonsavnak a keverékét. A terméket felvesszük 50 ml metilénkloridban és 50 ml vízben, dekantáljuk, a szerves fázist 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, szűrünk, a szűrletet 20 torr nyomáson szárazra pároljuk, és így 51 g 4-metoxi-2'-nitro-4'-(l-metoxi-karbonil-etil)-difenilszulfidot . kapunk 5 87—88 C° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt 4-metoxi-2'-nitro-4'-(l-karboxi-etil)-difenüszulfidot a következőképpen állítjuk elő: IC 1400 ml 2,2 n etanolos káliumetilát oldatot 224 g 4-metoxitiofenolnak, 344 g 2-{3-nltro-4--klór-fenil)-propionsavnak és 1 liter etanolnak a keverékébe öntjük. Ez a művelet 20 percig tart, miközben a hőmérséklet 19 C°-ról 33 C°-ra 15 emelkedik. Ezután a reakciókeveréket 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 20 torr nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot felvesszük 3 liter desztillált vízben. A kapott oldathoz 10 g aktív szenet adunk, szűr-20 jük, 1 liter vizzel mossuk, és az oldatot 2 liter izopropiléterrel extraháljuk. A szerves oldatot 500 ml 2 n nátronlúggal, majd 1 liter vízzel mossuk, ezeket az oldatokat egyesítjük az előbb kapott vizes oldattal, és megsavanyítjuk 5Ő0 ml só-25 savval (d = 1,18). A képződött terméket 6 liter metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatokat 4 liter desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött 20 g aktív szén jelenlétében megszárítjuk, szűrjük, és 20 torr nyo-30 máson bepároljuk. 500 g nyers terméket kapunk 153—155 C° olvadásponttal. Ezt 2,1 liter acetonitrilből átkristályosítjuk, a kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 300 ml acetonitrillel, majd 300 ml izopropiléterrel mossuk. 330 g 4-metoxi-35 -2'-nitro-4'-(l-karboxi-etil)-difenil-szulfidot kapunk 162 C° olvadásponttal. A 2-(3-nitro-4-klór-fenil)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő: 40 2,3 liter kénsavat (d = 1,83) 500 g 2-(4-klór-fenil)-propion:savra öntünk, a hőmérsékletet kb. 10 C°-on tartva. Ezután kis adagokban hozzáadunk a kapott oldathoz 270 g nátriumnitrátot, miközben a hőmérsékletet 5 C° körül tartjuk. A 45 reakciókeveréket 1 óra hosszat 5 C°-on keverjük, majd ráöntjük 8 kg jégre. A kivált kristályos terméket dekantálás útján 9 liter desztillált víz-jel mossuk, a kristályokat szűréssel elkülönítjük, 3,5 liter desztillált vízzel mossuk, és a levegőn megszárítjuk. 620 g terméket kapunk 70—75 C° olvadásponttal. Ezt a terméket feloldjuk ciklohexánnak és izopropiléternek 1200 ml 1:1 tér fogatarányú forró elegy ében, 10 g aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és a szűrlethez 600 ml ciklohexánt adunk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, és 300 ml 1:1 arányú ciklohexánizopropiléter eleggyel mossuk. 350 g 2-(3-nitro-4-klór-fenil)-propionsavat kapunk 87—88 C° olvadásponttal. _ A 4-metoxi-tiofenil előállítható L. Gattermann szerint [Ber. 32, 1147 (1899)]. A 2-(4-klór-fenil)-propionsav előállítható A. L. Wilds és munkatársai szerint [J. Org. 65 Chem. 13, 763 (1948)]. 2