158017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin előállítására
3 158017 4 lag aktív l-p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiol izomerrel végezzük el és a kapott optikailag aktív 3J (:3,4-metiliéndioxi-fenil)-N^alkanoil-a--alanin izomert, hidrogénhaliogenid-fendl eleggyel hidrolizáljuk és kívánt esetben az egyik optikailag aktív 3~(3,4-metiléndioxiJ fenil)rN-alkanoil-a-alainin izomert raoemizáljuk, és a racemátot kívánt esetben az eljárásba visszavezetjük. Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy az optikailag afctív l-(p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiol izomerek a racém 3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-N-alkanoiil-DL-a-alaninnal igen jó kitermeléssel diasztereo-izomer sópárokat képeznek, melyek a kedvező oidékonysági viszonyok következtében kristályosítással könyen szétválaszthatok. Rezolváló ágensként D~ vagy L-treQ^l-(p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiolt alkalmaztunk. A rezolváló ágenst a racém 3-(3,4--metiléndioxi-fenil)-N-alkanoil-DL-a-alani:nra számolt kis, előnyösen 5—15%-os, különösen mintegy 10%-os feleslegben alkalmazhatjuk. A kiindulási anyagként felihasznált racém 3--(3,4-metiléndioxi-fenil)-Njalkanoi)l-DL-a-alamn nitrogén atomján kis szénatamszámú alkanollgyök alkánkarbonsavakból, éspedig egyenes vagy elágazó láncú előnyösen 1—8 szénatomot tartalmazó álkánkarbensavalkból deriválható alkanoilgyök (pl. acetil-, pröpionil-, butiril-) lehet. Különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy kiindulási anyagként racém 3-(3,4-métiléndioxi-fenil)-N-acetil-DL-a-alanint alkalmazunk. Eljárásunk előnyös foganatosítás! módja szerint a rezolválást kis szénatornszámú alkoholos, különösen etanoios közegben végezhetjük el, mikor is a 3-^(3,4^metiléndioxi-fenil)-N-acetil-DL-c<-alanin gyógyászatilag értékes L-izomerjének L-jtreo-l-(p-nitrofenál)-2-am;ino>-l,3-propándiollal képezett diasztereo-dzomer sója válik ki. A rezolválást előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen .a reakcióelegy forrási hőmérsékletén hajthatjuk végre. A diasztereo-izonier sópár szétválasztását szobahőmérsékleten 0.5—2 napon át történő kristályosítással végezhetjük el. Á fenti eljárásvezetés mellett szilárd kristályos anyag alakjában a 3-(3,4~méitiléndioxi-fenil)-N-ac5Hl-a-alianin-L-izonier sóját kapjuk, míg a D-izotner sója az anyalúgból izolálható. Az ilyen módon kapott sókból a megfelelő optikailag aktív 3-(3,4-metiléndio;xi-feíniíl)-N-aeetil-a-ialanin izomert önmagukban ismert módszerekkel iszäbaditbatjuk fel. E célra előnyösen ásványi savas, különösen sósavas kezelést alkalmazhatunk. Amennyiben eljárásunk célkitűzése csak a biológiailag hatásos L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin előállítása, igen gazdaságosan járhatunk el oly módon, hogy a 3-(3,4~metiiléndioxi-fenil)-N-. kis szénatomszámú alkanoil-Dna-alaninnak L-treo-l-(p-nitro-fenu)-2-amino^l,3-propáindiollal képzett sóját savval kezeljük, a kapott acilaminosavat racemizáljuk és a rezolválási lépéshez visszavezetjük. A racemizálást előnyösen a D-izomer alkáliifémhidroxidos, előnyösen nátriumhidroxidos oldatának ecetsavanhidrides kezelésével hajtjuk végre. Amennyiben eljárásunkkal csak a D-3-(3,4-dihidroxi-femli )-alanint kívánjuk előállítani a 3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-N kis szénatomszámú alkanoil-L-a-alanint hasonlóképpen racemizálhatjuk és a rezolválási folyamatba visszavezethetjük. A találmányunk szerinti rezolválási eljárás előnyös kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-metiléndioxi-feni^-N-acetil-DL-tt-alainin acetamido-rnalansavas szintézissel ismert módon állítható elő [J. Am. Chem. Soc. 67. 310 (1945)]. A rezolváló ágensként felhasznált l-(p-nitro-feniil)-2Hamino-l,3-propándiol optikailag aktív izomerek az irodalomból ismert módon állíthatók elő [Acta Chim. Hungh. 5. 13 (1954); 6. (1955); 8. 381, 271 (1955)]. '' Találmányunk másik alapja az a további felismerés, hogy az optikailag aktív 3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-N-jalkanoiil-a-alanin izomerek hidrolízise jó kitermeléssel végezhető él hidrogénhalogenid-fenol elegy felhasználásával. A reakciónál előnyösen hidrogénbromid-fenol elegyet alkalmaztunk. A hidrolizáló elegy komponenseinek súlyaránya nem döntő jelentőségű, azonban előnyösen 6 : 2 súlyarányú 48%-os hidrogénbromid- fenol elegyet használhatunk fel. A hidrolízis előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy visszaf olyatási hőmérsékletén hajtható. végre. A hidrolízisnél hidrogénbromid-fenol elegy esetében külön oldószer alkalmazása nélkül is dolgozhatunk. Találmányunk előnye, hogy olcsó és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok felhasználásával ipari méretekben, nagyüzemi -körülmények között is könnyen megvalósítható eljárást biztosít az optikailag aktív 3-(3.~4-dihidroxi-fenil)-alanin izomerek előállítására. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. 100 g (3,98 mól) 3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-acetil-DL-a-alanint (Op: 176—178 C°) és 950 g (4,5 mól) L-treo-l^(p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiolt Op: 158-^160 C°; aw D = -f-27,7°/c = 5n HCL)] 10 liter etanolban forrón oldunk. A reakcióelegyet a teljes oldódás után 5 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékleten 18—20 órán át állni hagyjuk. A kiváló sót szűrjük és hideg alkohollal mossuk. A kapott termeik 800 g 3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-N-acet;il-L-a-ála,níin-L-t[reo-l-(-p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiol só; Op: 182—183 C°; ct:20D = +36°/c = 1 dimetilf ormamid.) A kitermelés 82'%-os. Az alkoholos anyálúgot a mosófolyadékkal egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A még meleg olajos anyagihoz 1 liter vizet adunk és a maradékkal jól elkeverjük. Az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a citromsárga kristályokat a vákuumban leszívatjuk és jeges vízzel mossuk. A kapott termék 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 a
