158008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített metilén-szteroidok előállítására
3 158008 4 halogén-szénhidrogénben, előnyösen 25 C° alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így kapott 16,17-(szubsztituált pirazolino-)-20-keto-szteroidoikat hőkezelés, fotolízis vagy kevésbé hatásos módon sav-nkatalizátoros kezelés útján Végrehajtott nitrogén-kihasítással alakíthatjuk át a megfelelő 16,17-(szubsztituált metilén)-20-keto-sz!teroidokká. A hőkezelést rendszerint 100 C° és 250 C° közötti hőmérsékleteken, oldószer nélkül és normál vagy csökkentett nyomáson, vagy vala-milyen közömbös szerves oldószerben, mint dekáimban vagy toluolban végezzük, míg 1 mól nitrogén szabadul fel; ez rendszerint 15—60 percet vesz igénybe. A fotolízist a 16,17-(szubsztituált pirazolino-)-szteroid megfelelő oldószerrel, mint dioxánnal készített oldatának az edénytől megfelelő távolságban elhelyezett közepes vagy nagynyomású higanygőzlámpával Való besugárzás útján hajtjuk végre. A reakciót előnyösen kvarcedényben végezzük. A nitrogént kihasíthatjuk úgy is, hogy a szubsztituált pirazolino-vegyületet savnkatalizátorral, így valamilyen Lewis-savval, mint bórtrif kloriddal vagy annak éterát jávai, vagy valamilyen szerves vagy szervetlen savval, mint perklórsavval, trifluorecetsawal vagy hasonlóval kezeljük. A reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy a szubsztituált pirazolino-vegyületet hozzáadjuk a sav-katalizátornak egy alkalmas szerves oldószerrel készített oldatához, melyben az oldószer lehet éter, például dioxán, alifás keton, mint aceton vagy halogén-szénhidrogén, mint metilénklorid. Gyakorlati szempontból előnyös lehet oly módon eljárni, hogy a szubsztituált pirazolino-vegyület bórtrifluorid-éterát, egy oldószer és egy felületaktív katalizátor keverékével reagáltatjuk, ahol a felületaktív katalizátor lehet maga a pirazolino-vegyület is. A sav-katalizátoros kezelést előnyösen 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleteken, rendszerint 20 C° körül hajtjuk végre; a reakcióidő 10 perctől néhány óráig változik a reakció hőmérsékletének megfelelően. A találmány szerint előállított 16,17-(szubsztituált metilén)-20-oxo^szteroiddkba más csoportokat vagy szubsztituenseket is bevihetünk az ismert módszerekkel, így az esetleg jelen levő acilo.xi-csoportokat elhidrolizálhatjuk, az esetleg jelen levő hidroxil-csoportakat keto-csoportokká oxidálhatjuk például Oppenauer-oxidációval. A 20-keto-csoportot vagy más, esetleg jelen levő keto-csoportot hidroxil-csoporttá redukálhatjuk, majd azt valamilyen szervetlen savval, mint foszforsavval vagy kénsavval vagy valamilyen, előnyösen 1—18 szénatomszámú egy- vagy többbázisú szerves savval észterezfaetjük. zí4 -3-keto j csoport jelenlétében további kettős kötéseket is kialakíthatunk a 6-os és/vagy az l-es szénatomon kémiai vagy mikrobiológiai úton. 5a-3-keto-csoport jelenlétében az l-es és a 4-es szénatomon egyidejűleg alakíthatunk ki kettős kötéseket. A, A1 kettős kötést kémiai úton úgy alakítjuk ki, hogy a zí4 -3-keto-szteroidot egy megfelelő 5 kinonnal vagy szeléndioxiddal kezeljük. Mikrobiológiai úton a kettős kötés kialakítható inkubációval, például Bacillus sphaericuis-szal vagy Corynébacterium simplex-szel. 10 A A6 kettős kötést egy megfelelő kinonnal, különösen 0,5-nél kisebb redoxpotenciáió kinonnal alakíthatjuk ki. Kialakíthatunk egyidejűleg A1 és A6 kettős kötést halogénezéssel és azt követő dehidrohalo-15 génezéssel. A találmány az alábbi példák világítják meg részletesen. 20 . példa: 80 g (0,51 mól) etil-N-nitrozo-N-allil-karbamát 300 ml éterrel készített oldatához hűtés közben hozzácsepegtettünk 40 ml 20%-os metanolos 25 káliumhidroxid oldatot. A diazopropén éteres oldatát vízzel semlegesre mostuk, majd hozzáadtuk 20 g (0,056 mól) pregna-5,16-dien-3ß-ol-20-on 100 ml éterrel és 800 ml metanollal készített oldatához. A borvörös oldatot 16 órán át 30 szobahőmérsékleten sötétben (tartottak, azután csökkentett nyomáson hetöményítettük. 9,6 g 16a,17:a-[3',r-'(3'Jvinil-ir-pirazdlino)]-pregn-5-j en-3/?-ol-20-on kristályosodott ki. 2. példa: 2 g 16a,17a-[3',l'-(3'-vinil-l^-p:irazolino)]-pregn-5-en-3/?-ol-20-on-3-acetátot gömblombikban 40 sökkentett nyomáson, állandó mozgatás közben 120—130 C°-ra melegítettünk. 4—5 perc múlva a nitrogénfejlődés befejeződött, ekkor a terméket csökkentett nyomáson lehűtöttük és az üvegszerű anyagot metanollal elpépesítettük. 45 ,8 g kristályos anyagot kaptunk, melynek vékonyrétegkromatogramján 1 folt dominált. Metanolból átkristályosítva 1,5 g 16a,17a-(l-vinilmetilén)-pregn~5-en-3/?-ol-20-on-3-aeetátot kaptunk. 50 Az acetát 500 mg-ját 2%-os káliumhidroxid oldattal elhidrolizálva- és a nyersterméket metanolból kristályosítva 350 mg 16a,17iG-(r-vinilmetilén)-pregn-5-en-3/?-ol-20-ont kaptunk. 3. példa: 2,5 g 16a,17ia-[3',l'-(3'^viin!ill-l'-pir!azolino)]-pregn-5-en-3^HOilH20^ön-iaicetát 125 ml acetonnal 60 készített oldatához 5 ml bómtófluorid^étorátQt adtunk, és a keveréket üveggyöngyök jelenlétében erőteljesen kevertük szobahőmérsékleten 1 órán át. Azután vízre öntöttük, és a terméket klo-65 roformmal extraháltuk. Az extraktum bepár-2
