157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
19 157996 20 15, példa Fivaloilöximetu-6-amiinopenieilknát p-toluolszulfonát 70 ml acetonban diszpergált 2,16 g 6-aminopenicillaosawat 0 C°-on 3,22 ml trietilaminnal, majd 3,92 g brómmetilpivaláttal (f. p: 50—51 C°) 10 Hgmm, a klórmetilpivaiáthoz hasonló módon, pivaloilibromidiból és paraformaldehidből 'előállított termék, J. A. C S. 89, 5442 (1967)) kezeljük. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a képződött 1,63 g trietilammóniumbromid-csapadékot kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot a 13. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyers pivaloiloximetilésztert 45 ml etilacetátban oldjuk, és 25 ml etilacetátban oldott 1,72 g vízmentes p-toluolszulfonsav hozzáadásávial a tiszta, kristályos tozilátsót állítjuk elő. A terméket szűréssel elválasztjuk, etilacetáttal és éterrel mossuk. Az így kapott anyag a 13. példa szerint előállított termékkel teljesen azonos. Hozam: 65%. 16. példa Pivaloiloximetil-6-aminöpenicillanát-p-teluolszulfonát 60 ml acetonban diszpergált 2,16 g 6-aminopenicillánsavhoz 1,8 ml trietilamint, majd 3,2 g pivaloiloximettil-pHtoluoiszulfonat 10 ml acetonnal képezett oldatát adjuk, miiközben az elegy hőmérsékletét 0 C°-on tartjuk. Az elegyet 1/2 órán át 0 C°-on, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott átlátszó oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot a 13. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A nyers észtert 75 ml etilacetátban felvesszük, és 1,7 g vízmentes p-toluolszulfonsav 25 ml etilacetáttal képezett oldatával elegyítjük. A kivált kristályos sót szűrjük, etilacetáttal mossuk. Az így kapott termék a 13. példa szerint előállított vegyülettel azonos. Hozam: 38%. A kiindulási anyagként felhasznált pivaloiloximetil-p-toluolszulfonátoit úgy állítjuk elő, hogy p-toluolszulfonsav-ezüsitsót száraz acetonitrilben,4 napig szobahőmérsékleten klórmetilpivaléttal reagáltatunk. 44—44,5 C°-on olvadó terméket kapunk. Elemzés Cia H 18 0 5 S képletre: Számított%: Cl=M54,i53 H=i6,33 3=11,20 Talált<>/0 : 54,73 6,31 111,09 17. példa Pivaloiloxiimetil-6^aminopenicillanát p-toluolszulfonát 70 ml acetonban diszpergált 2,16 g 6-aminopenicillánsavhoz és 1,0 g káliumhidrogénkarbonáthoz 1,56 ml klórmetilpivalátot és 280 mg káliumjodidot adunk. Az elegyet 5 órán át visszáfolyatás közben keverjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és az acetonos oldatot vá-5 kuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml etilacetáttal kezeljük, az elegyet szűrjük, és a lehűtött etilacetátos oldatot 40 ml etilacetátban oldott 1,72 g vízmentes p-toluolszulfonsavval (kezeljük. A kivált tozilát-sót szűréssel osszegyűjt-10 jük, etilacetátital és éterrel mossuk. A kapott szmtelen, kristályos termék olvadáspont, infravörös spektrum és vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján az előző példák szeriint előállított termékekkel azonos. Hozam: 40"%. 18. példa Pivaloiloximetil-6-aminopenicillanát hidroklo-20 rid 2,1 g PCI5 20 ml száraz, alkoholmentes kloroformmal képezett oldatához keverés közben 2,26 ml száraz kinolint adunk. A kapott szuszpen-25 ziót —'30 C%ra hűtjük, és 4,0 g pivaloiloximetilbenzilpenicillmáttal elegyítjük. Az elegyet 30 percig —5 C°—10 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd —30 C°-ra hűtjük és egy részletben 6,7 ml száraz n-propanollal elegyítjük. A hőmér-30 séklet —10 C° — —15 C°-ra emelkedik. Az elegy hőmérsékletét 15 perc alatt 0 C°-ra emeljük, 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot keverés közben 25 ml víz és 40 ml hexán jéghideg elegyéhez adjuk. A vizes fá-35 zist elválasztjuk és a szerves fázist 3X25 ml jéghideg IN sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 0 C°-on 90 ml etilacetáttal keverjük, a vizes fázis pH-ját NaHCC>3-tal 7,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és 40 vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 0 C°-on 50 ml izopropanolban oldjuk, és az oldathoz keverés közben 1,75 ml 8N izopropanolos sósayoldatot adunk. A kivált csapadékot szűrjük izopropanollal és éterrel mossuk. A tiszta piva-45 loiloximetil-6-aminopenicillanát hidroklorid 156—160 C°-on olvad (bomlás). Hozam: 92'%. Elemzés C1/1H23CIN2O5S képletre: Számított, %: C 45,84 H 6,32 Cl 9,66 N 7,63 50 S 8 ' 74 Talált, %: C 45,60 H 6,39 Cl 9,76 N 7,54 S 8,83 (ia )20 D== +1103 0 (o = l, 0,1 N HCl) Infravörös spektrum (KBr): jellemző erős kar-, 55 bonil-sávok 1790, 1767 és 1756 cm-'-nél. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: fin Pivaloiloximetil-benzilpenicillinát 19,0 g kálium-benzilpenicillinét 200 ml acetonnal képezett szuszpenzió jához 8,3 ml klór-65 metilpivalátot, majd 5 ml vízben oldott 1,25 g 10
