157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
21 157996 22 nátiriumjodidot adunk. Az elegyet 5 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a káliumkloridot szűréssel eltávolítjuk. A szürlethez vizet adva a kívánt termék 114—115 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában válik ki. Elemzés: C22H28N2O6S képletre: Számított %: C=58,91 H=6,30 N=6,24 Talált %: 58,82 6,33 6,28 (iet)20 D == +2:36° (c = 1, metanol) A kapott termék szilikagélan (Merők HF254) végrehajtott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tiszta. Rp = 0,45 (1 + 1 ciklohexán+etilacetát) RF = 0,86 (4+1 + 1 butanol+etanol+víz) A fent ismertetett módszerekhez hasonlóan állíthatjuk elő a pivaloiloximetil-6^aminopenicillanátot úgy, hogy benzilpenicillin helyett fenoximetilpenicillint alkalmazunk. 19. példa Pivaloiloximetil-6-aminopeniciilanát 1,1 liter etilacetátban szuszpendált 24,0 g pi-Vialoil0xiimetil-^6^ainiinopenicülainát p-toluolszulfonátot erélyes keverés közben 760 ml 2%-os vizes, nátrium'hidrogénkarbonát-oldattal kezelünk. A rétegeket elválasztjuk, és az etilaeetátos réteget 25 ml 2%-os nátriumhidrogénkarboinátroldat és 600 ml jeges víz elegyével kirázzuk. Az etilaeetátos réteget vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, iszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml petroléterrel (f. p.: <50 C°) kezeljük. 2,5 órás keverés után a termék kristályosodik. Analitikai tisztaságú, 60—65 C°-on olvadó észtert kapunk, 87,5%-os hozammal. Elemzés C1 ^E^^OsS képletre: Számított %: C=50,90H=6,71 N=8,48 S=9,71 Talált %: 51,IE 6,77 '8,36 9,63 (a)20 D=+1194° (c = l, etanol) (a)20 D = +1184° (c == 1, kloroform) Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok 3400, 1780, és 1750 cm-l -nél. 20. példa Pivaloiloximetil-D-(—)-a-aminobenzilpenicillinát hidroklorid 7,4 g pivaloiloximetil-6-aminopanieillanát-hidrokloridot 0 C°-on, erélyes keverés közben 100 ml száraz, etanolmentes kloroformban szuszpealdálunk. A szuszpenzióhoz 4,3 g nátriumhidrogénkarboinátot, majd 5,0 g D-(—)-a-fenilglieilkliorid-hidrokloiridot (a J. Org. Chem. 31, 897 (1966) szerint előállított termék) adunk. Az elegyet 3 órán át 0 C°-on keverjük. Az elegyet diatomaföldön szűrjük és a tiszta szűr letet vákuumban bepároljuk. A iszíntelen maradékot izopropanol-éter elegyből kristályosítjuk, szűrőn összegyűjtjük, izopropanollal és éterrel mossuk. Igen tiszta, a 12B példa szerint előállított D-(—J-a-^aniinobenzilpenioilMn-pivaloiloximetilészter-hidrokloriddal azonos terméket ka-5 punk, 90%-os hozammal. 21. példa 10 Pivaloiloximetil-D-(—)-a-aminobenzilpenicillinát hirdoklorid 155,2 g kálium-N~(l-metiil-2-karbetoxi-vinil)-DH(—)^smino-ioHfenilaoetát (0,5 mól) hemihid-15 rát) 2 liter etüacetáttal képezett oldatához 2,5 ml N-anetilmorfolint és 70 ml izobutilkloroformátot adunk keverés közben, —15 CT-on. Á káliumklorid azonnal kiválik. Az elegyet 6 percig —15 C°-on tartjuk, majd 1 liter jéghideg etil-20 acetátban oldott p:ivaloiloximetn-6^aminopenicillmátot — 251,3 g kristályos p^toluolszulfonátsóból előállított termék — adagolunk be keverés közben, —14 és —12 C° közötti hőmérsékleten. Az elegyet 10 percig alacsony hőmérsékleten ke-25 verjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 500 ml 0,-5 M vizes nátriumhidrogénfcarboinát-oldattal extraháljuk és 2X 250 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk 30 és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A sárga olajos •maradékot 1 liter acetonban oldjuk, 0,9 liter vizet adunk hozzá, és az elegyhez erélyes keverés közben 4N sósavat csepegtetünk. Az elegy pH-ját a hidrolízis alatt automatikus 35 titrálóberendezés segítségével 2,5 értéken tartjuk. A reakció a sósavfelvétel megszűnésekor ér véget. Kb. 100—110 ml (az elméleti mennyiség 80—88%-a) sósavat adagolunk be. Az elegyről vákuumban lepároljuk az acetont (fürdőhőmér-40 séklet kb. 35 C°), és a megmaradt vizes fázist etilacetáttal többször extraháljuk. A vizes fázis elválasztása után az egyesített etilaeetátos extraktumokat 800 ml petroléterrel hígítjuk, és 200 ml 3-as' pH-jú vízzel extraháljuk. Az egyesített 45 vizes fázisokhoz (kb. 1,2 liter) 240 g nátriumkloridot adunk, és az elegyet erélyesen rázzuk. Sárgás szerves réteg válik ki. A vizes fázist 200 ml etilacetátítal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk, 50 szűrjük, és a szűrlethez 800 ml izopropanolt adunk. Az oldatot csökkentett nyomáson térfogatának kb. felére bepároljuk (fürdőhőmérséklet kb. 35 0°), ismét 800 ml izopropanolt adunk a maradékhoz, és az elegyet vákuumban kb. 55 600—800 nil-re bepároljuk. Az elegyből kristályos anyag válik ki. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kristályos anyagot kiszűrjük, jéghideg izopropanollal (100 ml), majd 0Q 2X100 ml éterrel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. Pivaloiloximetil--D-(—)-a-aminobenzilpenicillinát hidrokloridot kapunk, színtelen. 155—156 C°-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában. (a)20 o = +196° (c= 1, víziben). 65 Hozam: 65,2%. 11
