157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására

7 Í57996 8 cinkkel végezzük ecetsavban. Ha Z valamely kéntartalmú csoportot, enamint vagy Schiff-bázist jelent, a hasítást előnyösen enyhe savas hidrolízissel, pl. kb. 2-pH-értéken, vizes acetonban, híg sósavoldattal végezzülk. Ha Z tercier butoxikarbonilcsopórtot jelent, e csoportot előnyösen szobahőmérsékleten hangyasavval reagáltatva távolítjuk el. Az o-nitrofenilszulfenil-csoport eltávolítását az irodalomból ismert módon úgy végezzük, hogy a szulfenamid-csoport kénatomját nukleofil támadásnak vetjük alá. Ez utóbbi reakcióban nátrium- vagy káliumjodid, nátriumtioszultfát, nátóummarogénszulfM-, nátriumditionit vagy káliuraitioeianát alkalmazásával érjük el a legjobb hozamot. Az egyéb szulf enamidcsoportok hasonló úton hasíthatok. Egy másik eljárásmód szerint a (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű reakcióképes ahelyettesített fenilecetsavHSzármazékot (VI) általános képletű 6-aminopenicillánsavészterrel reagáltatunk. A folyamatot a (B) reakcióegyenlet írja le. A képletekben R jelentése a (II) képletnél megadott, n és A jelentése az (I) képletnél ismertetettel egyezik meg, míg a —CO—Y' és X'—HN—• csoportok egymással —CO—NH— hid képzése közben reagáló gyököket jelentenek, mégpedig Y' hidrogén- vagy halogénatomot jelenthet, míg X' alkil- vagy arilszulfonsav-, célszerűen toluolszulfonsav-csopartot vagy N,N'-diciklohexilkarbodiimido-csoportot vagy hidrogénatomot képvisel. A reakciót szerves oldószerekben vagy vizes szerves oldószerekben, alacsony, vagy enyhén megnövelt hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként pl. metilánkloridot, kloroformot, etilacetátot, acetont, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy hasonló közömbös oldószereket alkalmazhatunk. A termékek elválasztását szokásos módszerekkel, így pl. kicsapással, vagy az oldószer eltávolításával és ezt követő átkiristáiyösítással végezhetjük. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, amelyek a peptidkémiából ismert, szokásos módszerekkel állíthatók elő. A (VI) általános képletű vegyületek új anyagok, és az (I) általános képletű vegyületek szintézisének értékes közbenső termékei. A (VI) általános képletű vegyületeket pl. úgy állíthatjuk elő, hogy valamely 6-aminopenicillánsav-sót, pl. a ö^aminopenioillánsav alkálifémsóját vagy trietilammóniumsóját (VII) általános képletű halometilészterrel — ahol R2 halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomat, vagy szulfoniloxi-osoportot, -mint metánszulfoiniloxivagy toluolszulfoniloxi^gyököt jelent, n és A jelentése a fent megadott —. reagáltatunk. A 6-aminopenicillánsav 6-amino-csoportja szabad lehet, vagy az észteresítési reakció alatt védőcsőportokat hordozhat., Védőcsoportként kizárólag olyan gyököket alkalmazhatunk, íamelyek a laktáni-gyűrű vagy az észter-csoport károsodása nélkül eltávolíthatók. Ilyen, gyökök pl. a trifenilmetil- vagy trimetilszilil-csoportok. A reakciót valamely közömbös szerves oldószerben, mint acetonban, dímetilformamidban vagy me-5 tilénkloridbain, szobahőmérséklet alatti hőfokon, szobahőmérsékleten, vagy enyhén megnövelt hőmérsékleti értékeken hajthatjuk végre. Az amino-csoport adott esetben jelenlevő védőcsoportját különféle, a /Waktám-gyűrűt vagy az 10 észtercsoportű't nem károsító módszerekkel, pl. hidrogenolízissel, vagy semleges vagy savas körülmények között végrehajtott hidrolízissel távolíthatjuk el. A (VI) általános képletű vegyületeket (X' = H) általában savakkal, pl. p-toluol-15 szulfonsavval, vagy egyéb szervetlen vagy szerves savval, mint kénsavval, foszforsavval, sósavval, ecetsavval, maleiinsavval, borkősavval vagy hasonló savafokai képezett addíciós Sóik formájában különítjük el. 20 Egy másik módszer szerint a (VI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely, iparilag előállítható penicillint, vagy előnyösen annak sóját a fent ismertetett körül-25 menyek között (VII) képletű vegyülettel észteresítünk, majd a kapott penicillinészter oldaillámcát lehasítjuk. A reakció során a (VI) általános képletű í6-aminoHpenidllánészterefcet, vagy azok sóit kapjuk. 30 Az amid-kötés hasítását a 698 596 sz. belga szabadalomban ismertetett imódszer módosításával úgy végezhetjük, hogy a 6-acilaimino-penicillánsavesztért valamely savmegkötőszer, pl. ki-35 nolin, piridin vagy hasonló vegyületek jelenlétében savhalogeniddel reagáltatjuk. Savhalogenidkénit célszerűen foszforpentakloridot alkalmazunk, minthogy ekkor a reakciót alacsony hőmérsékleten hajlatjuk végre, s így a felte-40 hetően aminohalogenid-szerfcezetű közbenső termék stabilitásét megnövelhetjük. A reakciót különböző oldószerekben, előnyösen azonban kloroformban vagy metilénkloridban hajthatjuk végre. 45 A közbenső terméket nem különítjük el, hanem fölös imannyiségű primer alkohollal kezelve iminoóterré alakítjuk. A reakció hőmérséklete és " a reakcióidő a félhasznált alkoholtól függ; a legtöbb esetben —20 C° és +20 C° közötti hőmér-50 sékleten dolgozunk. Az iminoétert nem különítjük el, hanem savas alíkoholízisnak vagy hidrolízisnek vetjük alá. A reakció során a C—N kötés felhasadása közben a megfelelő (VI) általános képletű 6-amino-55 penicillánsavészter képződik. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fenti reakciókörülmények között a lafotám-'gyűrű és az aciloximetilészter-csopoirt meglehetősen stabil. A 6-aminopenicillánsav-észtereket általában önmagukban, 60 vagy valamely szervetlen vagy szerves savval, pl. sósavval vagy p-toluolszulfonsavval képezett sóik formájában választjuk el a reakcióelegyből. Az eljárás további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül. az alábbi példákban ismerés tétjük. 4