157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
9 157996 10 szürletet vákuumban kb. 15 ml végtérfogatra betöményítjük, a maradékhoz 1000 ml etilacetátot adunk, és a kapott oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az 5 etiiaeetátos oldathoz 30 ml vizet adunk, majd erélyes keverés közben addig csepegtetünk az elegyhez IN sósavoldaitot, amíg a vizes fázis pH-ja 2,5 nem lesz. A vizes réteget elválasztjuk, és éterrel mossuk, majd 150 ml ,n-butanolt 20 adunk hozzá, és az elegyet a teljes vízmennyiség eltávozásáig vákuumban bepároljuk, A maradékként kapott 40 nil butamolos oldatot 500 ml éterbe öntjük. Amorf csapadék válik ki. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. l5 Színtelen termék formájában 83'%-os tisztaságú (jodometriás meghatározás álapján) D-(-)-a-amino-benzilpenicillín-acetoxímetilészter-hidrakloridot kapunk. A termék KBr-ban felvett infravörös spektrumában a következő hullámszám-20 értékeknél jelennek meg sávdk: 692, 976, 1020, 1195, 1300, 1370, 1463, 1500, 1550, 1690 és 1765 cm-1 . Hozain 0,9 g (19,6%). 1. példa A) Acetoximetil-otHazido-Jbenzilpenicillinát 2 g l^ium-^azido4>enziilpenicilliinát, 0,5 g kálium-Jiidragénkarbonát, 1,5 ml acetoximetilbromid és 20 ml, 2'% vizet tartalmazó aceton elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a szuszpenziót szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterrel ismételten mossuk, a petrolétert dekantálással választjuk el. Nem kristályosodó, gumiszerű anyag formájában 2,5 g acetoximetila-azido-benzilpenitillinátot kapunk. B) Acetoximetil-a-amino-benzilpenicillináthidrdklorid 20 ml etilacetátban oldott 2 g ace/toximetil-aazido-benzilpenicillináthoz 980 ang H3PO4 és 1360 mg KH2 PO/, 20 ml vízziel képezett oldatát adjuk. Az elegyhez 2 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, és a kapott elegyet 2 órán át hidrogénatmoszférában rázatjuk. A katalizátort kiszűrjük, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk, vizes nátriumhidrogénkairbonáttal semlegesítjük (pH = 7,5), és etilaoetáttal több részletben extraháljuk. Az egyesített extriaktumotoat vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 10 ml etanolban szuszpendáljuk, és keverés közben 2,5 ml 2N etanolos sósavoldatot adunk hozzá. A képződött oldatból éterrel kicsapjuk az acetoximetil-a-ammo-benzilpenlcillinát^hidrokloridot, a terméket szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. A kapott termék színtelen, amorf, vízben, metanolban és etanolban jól, éterben és petroléterben gyengén oldódó por, tisztasága jodometriás meghatározás alapján 86%. A termék infra•. vörös spektrumában (KBr-ban) a következő hullámszám-értékeknél jelennek meg erős sávok: 692, 977, 1020, 1195, 1300, 1370, 1460, 1500, 1550, 1687 és 1765 cm-1 . Hozam 1,45 g (63,5%). A hidroklorid-sót vízben oldjuk, és a szabad bázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal színtelen ^amorf por alakjában kicsapjuk. A termék CDCl.-j-ban felvett NMR-nspelktrumában a következő <5-órtékeknél jelennek meg jellemző sávok: 7,32 (s), 5,76 (d), 5,53, 4,52, 4,43, 2,08 (s), 1,62 (s), 1,50 (s). Vonatkoztatási alapként tetrametilszilánt alkalmaztunk. 2. példa D-(-)-a-ammo-benzilpemcillin-acetoximetilészter hidroklorid 3,5 g D-(-)-a-aminobenzilpenicillínt és 1,42 ml trdetilamint 1% vizet tartalmazó 70 "ml acetonrual elegyítünk. A kapott oldathoz 1 g káliumhidrogénkarbonátot és 1,75 ml brómmetilaoetátot adunk, majd az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a 3. példa A) Acetoximetil-a-(o-nitrofe:nilszulfe!nilaimino)-benzilpenicillinát 5,0 g a-(o^nitrofenilszulfenilamino)-benzilpenicillin és 1,4 iml trietilamin 45 ml metilénkloriddal képezett oldatához keverés közben 1,1 ml aeetoximetilibromidot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 25 ml vízzel, 10 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldaittal és 10 ml vízzeL mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot petroléterrel,dekantálva mossuk. B) Acetoximetil-a-aminotoenzilpenicillinát hidroklorid Az A) lépésben előállított nyers acetoximetila-(Qnnitrofenilszulfenilamino)-benzilpenicillinát 50 ml etilacetáttal képezett oldatához erélyes keverés közben 50 ml vízben oldott 2,2 g nátriumtioszulfátot adunk. A vizes fázist 4N sósavoldattal kb. pH = 2-re savanyítjuk, és szükség esetén további savadagolással a pH-t. a reakció folyamán 2-es értéken tartjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, éterrel extraháljuk, vizes nátriumhidrogónkarfoonát^oldattal semlegesítjük (pH <~> 7,5), majd etilacetáttal kétszer extraháljuk. A. szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároijuk. A kapott olajos maradékot keverés közben, 3 ml 2N alkoholos sósavoldat beadagolásával 25 ml etanolban oldjuk, és éterrel kicsapjuk az acetoximetil-a-iamiinabenzilpenicillinát^hidrdkloridoít. Az amorf terméket szűrjük, és éterrel mossuk. Hozam az A) alatti kiinduló penicillinszármazékra számítva 28%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
