157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására

5 157996 6 gyógyászatilag hatásos anyagokat, pl. egyéb alkalmas antibiotikumokat is adhatunk. Két, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület orális beadása esetén fellépő vérszérum-koncentrációt a III. táblázatban tüntetünk fel. A vegyületeket 250 mg a-aminobanzilpenicilliimnek megfelelő mennyiségiben, egyetlen orális dózisban adtuk be. Összehasonlításként közüljük a 250 mg a-aminobenzilpenicillin beadásakor mért vérszérum-koncentráció értékeket. III. táblázat Vegyület Koncentráció, ^g/ml V2 óra 1 óra 2 óra 4 óra a-aminobenzil--penieillin D-(-)-a-Tamino-benzilpenicillin--acetoxinietilészter D-i(-)ia^amino-benzilpenicillin-pivaloilöximetil-észter 0,7 4,5 1,6 3,3 1,8 1,7 0,6 5,0 5,9 2,2 0,5 A találmány szerinti eljárásban tekintettel kell lennünk egyrészt • az oldallánc a-aminocsoportjának, másrészt az új észtereik hidrolizálható észtercsoportjainak jelenlétére és tulajdonságaira. Az eljárás első lépésében valamely (II) általános képletű a-helyettesített benzilpeniciilinszármazék és (III) általános képletű vegyület reakciójával (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő — a képletekben n és A jelentése a fent megadott; R amino-, azido- vagy védett ámino-csoportot, mégpedig nitrofenilszulfenilámino-, öxikarbonilamino-, tritilamino- vagy metiLkairbetóxivinilamijno-csoportot jelent, Y hidrogént vagy valamely kationt, pl. alkálifématomot, vagy tercier ammónium-<sapoirtot, X pedig halogénatomot — előnyösen klór- vagy brómatomot —, vagy alkilszulfonüoxi- vagy arilszulfoniloxijgyököt jelenthet, A folyamatot az (A) reakcióegyenlet írja le. R előnyösen olyan gyököket jelent, amelyek a fenti reakció után megfelelően enyhe módszerekkel, az észter-csoport vagy a laktám^gyűrű károsodásának veszélye nélkül amino-osoportokfcá alakíthatók. Így pl. R Z-NH-képletű csoportot jelenthet, ahol Z oxikarbonil-esoportot, o-nitrofenilszulfenil-, trifenilmetil- (tritil) gyököt, vagy metilkarbetoxivinil-csoportot jelenthet. A (II) általános képletű vegyületek — amelyekben R jelentése amino-csoporttól eltérő — az a-aminobenzilpenieülin szintézisének ismert közbenső termékei. E vegyületek két epimer formában fordulnák elő. Ha a D vagy az L epimer-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 bői indulunk ki, a megfelelő konfigurációjú vegyületekhez jutunk. Másrészről, ha a kiindulási anyagként az epimerek elegyét használjuk fel, a végterméket is izomerelegy formájában kapjuk. A kapott elegyet pl. frakcionált kristályosítással választhatjuk szét a tiszta epimerekre. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a peptidkémlában általánosan ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. eljárhatunk úgy, hogy fenilecetsavat R-helyettesített f enilecetsavvá alakítunk — ahol R jelentése a fent megadott —, majd az R-helyettesített fenilecetsav realkicióképes származékát toelyettesítetlen, vagy pl. trimetilszilil-csoporttal helyettesített aminocsoportot tartalmazó 6-aimino-penicillánsavvat reagáltatjuk. Egyes (II) általános képletű kiindulási anyagok a^aminabenzilpenicillinből, vagy annak sóiból is előállíthatók. A (III) általános képletű kiindulási anyagok egy része ismert vegyület, amelyek előállítását az irodaloni közli. Az új (III) általános képletű vegyületeik ismert, és az ilyen típusú vegyületek előállításában szokásos módszerekkel állíthatók elő. E vegyületeket pl. valamely savhalogenid és paraformaldehid reakciójával (pl. J. A. C. S. 43, 660 (1921)), vagy a megfelelő metilészterek halogénezésével (pl. Acta Chem. Scand. 20, 1273 (1966)) állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek és (III) általános képletű vegyületek reakcióját az Y és X sizubsztituensek jelentésétől függően szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten, szobahőmérsékleten, enyhe melegítés közben, vagy az alkalmazott oldószer forráspontján hajthatjuk végre. Oldószerként különféle szerves oldószereket, pl. acetant, dioxáht, tetrahidrofuiránt, metilénkloridot vagy dimetilformaimidot, vagy azok vízzel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. A reakcióban kristályos vagy olajos termékek képződnek, amelyek a következő lépécben tisztítás nélkül felhasználhatók. Az olajos termékeket ismételt átcsapással kristályos vagy amorf porokká alakíthatjuk. A következő lépésben R jelentésétől függően különféle, a peptidszintézisben ismert módon alakíthatjuk a (IV) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyületekké. Ha R Z-NH-képletű csoportot jeleni, ahol Z benziloxifcarbonil-csoportot, valamely benziloxikairbonil-származékot vagy tritil-gyököt képvi•sel, előnyösen katalitikus hidrogénezést végzünk. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten, atmoszférikus, vagy annál kissé magasabb nyomáson, oldószer, pl. valamely nem redukálódó szerves oldószer, vagy annak vízzel képezett elegye jelenlétében végezzük. Katalizátorként előnyösen nemesfám-'katalizátoirokat, pl. palládiumot vagy platinát, vagy Raney-nikkelt alkalmazunk, azonban egyéb katalizátorokat is felhasználhatunk. A redukciót elektrolitikus úton is Végrehajthatjuk. Ha Z ^,^-trilklóreitoxikairbonil-csoportot jelent, a redukciót előnyösen