157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására

157996 rek orális alkalmazás esetén gyakorlatilag nem abszorbeálódnak. Kivételt képez a benzilpenicillin acetoximetilészitere, amely bizonyos mértékben abszorbeálódik, s így alacsony, azonban prolongált vérszinitet képez. A fentiek ismeretében meglepő, hogy a találmány szerint előállított vegyületek orális alkalmazásakor a vériben és a szövetekben nagy a-aminobenzilpenicillin-koncentráció lép fel, amely a vegyületek hatékony abszorpciójának és a szervezetben történő gyors hidrolízisének következménye. Az alábbi I. táblázatban igazoljuk, hogy a D-i(-)-ia-amimobenzi]penicülMn-pivialoi]oxiimietilészter beadása után az a-aiminobemzilpenicillin lényegesen nagyobb koncentrációt ér el a különféle szervekben, így pl. májban, tüdőben, vesében és lépben, mint ugyanolyan mennyiségű D-(-)-d-aminofoenzilpentóUin beadása esetén. I. táblázat D-ií-J-ia-aminobenzilpenici'llin koncentrációja paitjkány vérében és egyéb szerveiben 100 mg/kg D-(-)-a-a.mmobenzilpenicillin (A), ill. 143 mg/kg D-(-)-a^aminobenzU:p!enicillin-pivalo!Íloximetilészter (B) [100 mg D-(-)-a-amijnobenzilpen'icillinnek megfelelő dózis] orális beadása esetén 20 25 //g/ml, vagy /tg/g szövet Szerv V2 óra 1 óra 2 ora A B A B A B Vér 4,1 21 4,6 14 1,4 2,7 Máj 20 105 50 135 16 37 Tüdő 1,3 7,9 1,1 6,5 0,56 2,0 Vese 21 84 25 67 9,6 25 10 15 Lép 0,65 2,4 0,69 2,6 0,34 0,93 Az alábbi II. táblázat kutya vérszérumában fellépő benzilpenicillin- és D-(-)-a-aminobenzilpenicillin-koíncentrációt tünteti fel 20 mg/testsúly kg mennyiségű a^amiinobenzilpenicillinnek ' megfelelő benzUpenicilim-aoetoximetilé&zter, ill. D-(-)-a^ainiinobenzilpenicillin^aoe(boximetilészter beadása után. A vegyületeket egyetlen orális dózisban adtuk be. II. táblázat Vérszérumban fellépő koncentráció, jug/nú Beadás után eltelt idő (óra) V2 1 2 4 6 ,15 0,90 10,45 0,71 7,30 0,36 1,23 0,11 0,32 Benzilpenicillin-<acetoximetilészter (6.405.981 sz. holland szabadalom) D-(-)-a-aminobenzilpenicillin-acetoximetilészter A csatolt (C) grafikonon egészséges emberek vérszérumának D-(-)-a-amiinöbenzilpenieillinkoncentrációját tüntettük fel 715 mg D-(-)a^anainobenzilpenicillin-piváloiloximetilészter (500 mg D-í-J-a-aminobenzilpenicillinnek megfe- 45 lelő mennyiség; A. görbe), ill. 500 mg D-(~)-aammobenzilpenicillin (Brit. Med. J. II. kötet 198. oldal, 1961; B. görbe) orális beadása esetén. Az A. görbe 10 emberen, míg a B. görbe 7 emberen mért koncentráció átlagértékét tünteti fel. 50 Az (I) általános képletű észterek a testnedvekben jelenlevő enzimek, vagy mikroorganizmusok, pl. patogén mikroorganizmusok által termelt enzimek hatásának kitéve könnyen hidrolizálnak a-aminobenzilpenicillinné. Ez a hidrolí- 55 ziskészség a találmány szerint előállított vegyületek jelentős tulajdonsága. Megállapítottuk, hogy az első lépésben nem specifikus észterázok által kiváltott enzimes hidrolízis során a megfelelő • a^aminobenzilpemcilliín-hidroxiimetilészite- 60 rek képződnék, amelyek ezután önmaguktól aaminobanzilpenicillinre bomlanak. Az (I) általános képletű vegyületek jól tolerálható anyagok, amelyek önmagukban, vagy sóik formájában, adott esetben szilárd hordozó- 65 és/vagy segédanyagokkal együtt, előnyösen orális úton adhatók be. E készítményekben a hatóanyag és a hordozó- ós segédanyagok aránya 1% és 95% közötti érték lehet. A készítmények adagolásra alkalmas gyógyszerformában, pl. tabletták, pilulák vagy drazsék alakjában, vagy tokos kiszerelésben, pl. kapszulákba töltve, továbbá elegyek esetén üvegbe töltve.is kiszerelhetők. A készítményekhez gyógyászatilag elviselhető, orális, enterális vagy helyi alkalmazáshoz megfelelő, szerves vagy szervetlen, folyékony vagy szilárd hordozóanyagokat is adhatunk. Ilyen hordozóanyagokként zselatint, iafctózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkuimot, növényi és állati zsiradékokat és olajokat, gumit, polialkilénglikolt, vagy egyéb, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyagoit alkalmazhatunk. Az észtereket előnyösen hidroklorid-sóik formájában használjuk fel, azonban egyéb szervetlen vagy szerves savakbal, így pl. foszforsavval vagy ecetsavval képezett sókat is felhasználhatunk. A sóképzéshez antibiotikus hatású savakat, mint fenoximetilpenicillint is alkalmazhatunk. A készítményekhez ezenkívül egyéb, gyulladásos fertőzések kezelése esetén az észterekkel együtt beadható, 2