157963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-19-nor-A-homo-szteroid-1,5(10)-diének előállítására
157963 10 O.p.: 181—187°. Ez még kis mennyiségű, fent leírt J'^-diénmel szennyezett. 60 ml 90%-os ecetsavat 60°-ra melegítünk, majd 1,34 g fentiekben nyert 4-oxo-17a-hidroxi-20-etiléndioxi-A-homo-^1 ' 5 < 10 >-19-i nor-pregnadiént adunk hozzá, 7,5 ml 90%-os ecetsavval bemosva. A reakcióelegyet 20 percig 60%-os fürdőn tartjuk nitrogénáramban. Ezután lehűtjük, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatra Öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumoit szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metilénklorid-éter-petroléter elegyből átkristályosítva 987 mg 4,20-dioxo-17a-hidroxi-A-homo-zí1 ' 5 < 10 >-19-nor-pregnadiént kapunk. O.p.: 153—154,5°. Ezt a 1 g p-toluolszulfonsavval együtt 10 ml ecetsavanhidridben oldjuk, majd az elegyet 2,5 óra hosszat 40°-os fürdőin tartjuk. Ezután 500 ml vízre és 5 ml piridinre öntjük és háromszor éterrel exitraháljuk. A szerves oldatokat híg sósavval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk és metilénkloridot hozzáadva, vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers 4,17a-acetoxi-20-oxo-A-homo-zTW^W-ig-nor-pregnatrient 50 ml metanolban oldjuk, majd 250 mg káliumkarbonát 1,25 ml vizes oldatát adjuk hozzá. 5 órás, nitrogénáramban történő keverés után 0,25 ml jégecet 2,5 ml vizes oldatát adjuk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz metilénkloridot adunk és ismét bepároljuk vákuumban. A maradékot 100 g magnéziumszilikáton kromatografáljuk, majd toluol-etilacetát (19:1) és (9:1) eleggyel eluáljuk és a frakciókat metilénklorid-óter-petroléter elegyből kikristályosítva 283 mg 4,20-dioxo-17a-acetoxi-A-ho1 mo-/l 1 ' 5 < 10 >-19-nor~ -pregnadiént kapunk. O.p.: 156—157°. Az anyalúgból további 121 mg ilyen anyag nyerhető ki. A kiindulási anyagként szükséges 3-oxo-17a-hidroxi-19-meziloxi-20-étiléndioxi-/d ^-pregnadiént a következőképpen állítjuk elő: 41,15 g 3,20-dioxo-17a-acétoxi-19-hidroxi-zl4 -pregnén és 410 ml piridin elegyéhez jég- metanolos hűtés és keverés közben 40 ml metánszulfonilkloridot adunk. 80 órás, —10°-on történő állás után 30 percig jéggel keverjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt piridin eltávolítására toluolban oldjuk és ismét bepároljuk vákuumban. Metilénklorid-éter-petroléter elegyből átkristályosítva 47,2 g 3,20-dioxo-17a-acetoxi-19-meziloxi-Z(4-pregnén keletkezik. O.p.: 179—181° (bomlás közben). Az így kapott mezilátot 35,4 g diklór-dicián-benzokinonnal és 950 ml dioxánnal 21 órán át nitrogénáramban keverve főzzük. Lehűtés után leszivatjuk, toluollal mossuk és vákuumban bepároljuík. A maradékot toluolas oldatban 700 mg alumíniumoxidon (Aktivität II) szűrjük, majd 8 liter toluol-etilacetát (9:1) eleggyel, 5 liter (4:1), majd 5 liter (7:3) eleggyel utánamossuk. Az egyesített szürleteket bepároíjuk, majd metilénklorid-éter elegyből kikristályosítva 29,8 g 3,20-dioxo-17a-acetoxi-l 9-meziloxi-^f ^''-pregnadiént 5 kapunk. O.p.: 174—175°, bomlás közben. • A 17a-acetoxi-osoport elszappanosításához ezt 465 ml metanollal és 52 ml 1 N metanolos káliumhidroxid-oldattal 39 órán át nitrogénáram-10 ban keverjük. Ezuítán további 40 ml 1 N metanolos káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá és 30 percig 30—35°-on melegítjük. További 2,5 óra múlva 6 ml jégecetet adunk hozzá és keverés közben 2 liter vízre öntjük. A kivált olaj egy idő 15 múlva megszilárdul, akkor leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumexszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk. A termelés 20,9 g. Egy részletet metilénklorid-éter elegyből kétszer átkristályosítva, az így keletkezett 3,20-dioxo-17a-20 -hidroxi-ig-meziloxi-zl^-pregnadién 165,5— 166,5°-on olvad. Az így nyert nyers 17a-hidroxi vegyület 20 gját 1,35 liter benzollal, 13,5 ml etilénglikollal és 30 520 mg p-toluolszulfonsavval 5 óra hosszat vízkötőszer alkalmazásával főzzük. Lehűlés és 32 ml piridin hozzáadása után nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, toluollal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárol-CQ juk. A maradékot 1 kg magnéziumszilikáton ki omatografáljuk, toluol-etilacetát (4:1) és (7:3) eleggyel a 3-oxo-17a-hidroxi-19-meziloxi-20-etiléndioxi-/l1 ' 4 -pregnadiént eluáljuk, azt metilénklorid-éter elegyből kikristályosítva a 13,42 g 35 termék 170,5—171,5°-on olvad. A toluol-etilacetát (1:1) eleggyel eluált frakciókból metilénklorid-éter eleggyel kikristályosítva 2,15 g 3,20-dioxo-17a-acetoxi-19-meziloxi-zl1 '' 5 -pregnadiént kapunk. 7. példa 45 320 ml abszolút tetrahidrofuránba 30 percig keverés közben acetilént vezetünk. Ezután további acetilénbevezetés mellett 15 perc alatt 400 ml 0,36 n meitilmagnéziumklorid-oldatoit öntünk hozzá. További 10 perc múlva az acetilén-50 áramot leállítjuk és nitrogénáramban keverés közben a 8. példa szerint 4 g 4-oxo-17-etiléndioxi-A-homo-J l < 5 < 10 > -19^nor-androszítadiénből előállított 4-acetoxi-l 7-oxo~A-homo-zl1A5 (10) --19-nor-androsztatrién 140 ml tetrahidrofurános 55 oldatát adjuk hozzá. 20 ml tetrahidrofurámial utánmossuk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hűtés közben telített ammóniumklorid-oldattal elegyítjük, toluollal extraháljuk, telített ammóniumfelorid-oldattal mossuk, szá-55 rítjuk és vákuumban bepároljuk. A 4-acetoxi csoport elszappanosításához a maradékot 150 ml metanolban oldjuk és keverés közben 750 mg káliumkarbonát 3,75 ml vizes oldatát adjuk hozzá. 5 óra múlva 7,5 ml 10%-os ecetsavval sem-65 legesítjük és vákuumban teljesen bepároljuk. A 5
