157963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-19-nor-A-homo-szteroid-1,5(10)-diének előállítására
157963 3 4 metallil-, irövidszénláncú alkinil-, pl. etinil- vagy propinil-gyökkel együttesen és azok a vegyületek, melyekben Rí hidrogén, R2 szabad vagy ketálozott ocsocsoport és R3 szabad vagy észterezett hidroxil-csoport. Az új vegyületekhez úgy juthatunk, hogy egy zft ' /l -3-oxo-szteroid-diént, mely 10-helyzetben reakcióképesen észterezett hidroximetil-gyököt tartalmaz, aprotikus oldószerben, alkálifémmel reagáltatunk egy policiklusos aromás szénhidrogén jelenlétében, a kapott 4-oxo-19-nar-A-homo-szteroid-2,5(10)-diént izomerizáljuk, és, ha szükséges, a kapott vegyületben egy adott ketálozott oxocsoportot szabaddá teszünk és/vagy egy észterezett vagy éterezett hidroxicsoportot hidrolizálunk és/vagy egy adott 17-oxocsoport, adott esetben rövidszénláncú alifás gyökkel telített vagy telítetlen szénhidrogéngyök bevezetésével és átmeneti megvédessél 3-oxo-esoporttá redukálunk, és/vagy a kapott vegyületben egy adott hidroxicsoportot észterezünk vagy éterezünk. A reakcióképes észterezett hidroxilcsoport erős szervetlen vagy szerves savval, leginkább halogénhidrogénsavval, pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal, vagy szulfonsavval, pl. metánszulfon- vagy p-toluolszulfonsavval észterezett hidroxil-csoport. Az alkálifémmel, pl. nátriummal, káliummal, de leginkább lítium-mai történő átalakítás előnyösen alacsony hőmérsékleten, pl. —100 C° — + 15 C°-on, elsősorban —40 C° és —75 C° között történik. Policiklusos aromás szénhidrogének, pl. naftalin, metilnaftalin, dimetilnaftalin, fenantrén, terfenil, antracén, acenaftén, sztilbén, fluorantén és leginkább difenil. Az aprotikus oldószerek olyanok, melyek nem tudnak protont leadni, ilyenek elsősorban a nyílt láncú vagy ciklikus éterek, leginkább egymással, valamint más aprotikus oldószerekkel keverve. Leginkább számításba jöhetnek: rövidszénláncú alifás éterek, pl. dimetilétef, dietiléter, dipropiléter, dibutiléter vagy diizobutiléter, etilénglikoléterek, pl. etilénglikoldimetil- vagy dietiléter, propilénglikoléterek, pl. propilénglikoldímetilvagy dietiléter, acetálok, pl. acetaldehiddimetilvagy -dietilacetál, dioxán, tetrahidrofurán. tetrahidropirán, metiltetrahidrofurfuríléter és hasonló vegyületek. Különösen előnyösnek bizonyult a tetrahidrofurán. Használhatunk ezenkívül más alifás vagy aromás inert szénhidrogéneket, pl. tetralint vagy dekalint. Az említett átalakítást általában úgy hajthatjuk végre, hogy az alkálifémet policiklusos aromás szénhidrogént tartalmazó aprotikus oldószerben, előnyösen nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, .állni hagyjuk, míg a fém feloldódik. Ezután az oldatot lehűtjük az előzőekben megadott hőmérséklettartományba eső hőmérsékletre, hozzácsepegtetjük a szteroidot és hidegen reagáltatjuk. Az adott esetben keletkezett 4-oxo-l 9-nor-A-homo-^szteroid-2,5(10)-dién . izomerizációja 1,5 (lO)-diénné a szokásos módon, pl savas vagy bázikus szerekkel reagáltatva, vagy magnéziumszilikáton adszorbeálva történik. A keletkezett termékekben, ha megkívánt, az adott észterezett vagy éterezett hidroxicsoportokat, vagy ketálozott oxocsoportokat önmagukban ismert módszerekkel, pl. valamely komplex könnyűfémhidriddel, leginkább egy alkálifémbórhidriddel vagy lítium-tri-tercier-butoxi-walumíniumhidriddel szelektíven 17-hidroxi-csoporttá redukálhatjuk. A kapott terméket egy fémszármazékkal, pl. Grignard vegyülettel, vagy rövidszénláncú alifás vegyület alkálifém-, pl. lítium- vagy nátriumszármazékával 17a-szubsztituált 17/?-hidroxi vegyületté is redukálhatjuk. A 17-oxo-csoport átalakítását általában a 3-oxocsoport átmeneti megvédése mellett visszük véghez, mikoris a 3-oxocsoportot előzőleg 3-enolészterré vagy 3-enoléterré alakítjuk át. Ezek azután a szokásos módon, pl. hidrolízissel ismét felhasíthatok. Egy szabad hidroxicsoportot a szokásos módon leginkább az említett savakkal, illetve azok anhidridjeivel vagy halogenidjeivel észterezhetünk. Eközben többnyire egyidejűleg a 3-oxocsoportot 3-enoláttá vagy 3-enoléterré alakítjuk át, melyet szelektíven ismét lehasíthatunk. A találmány szerint felhasználandó kiindulási anyagok önmagukban ismertek, vagy önmagukban ismert módon előállíthatók, pl. a 19-hidroxi-S-oxo-JV'-diének észterezésével, vagy a 19-helyzetben reakcióképesen észterezett 3-oxozf'-ének diklór-dicián-benzolinonos dehidráiásával. Mint a fentiékben megemlítettük, az új végtermékek können átalakíthatók az ismert nagy hatáserősségű 4-oxo-19-nor-A-homo-szteroid-l (10), 2,4a-triénékké, pl. ha a kapott 4-oxo-szteroid-l,5(10)-diént bázikuis szer, pl. tercier amin, leginkább ciklikus tercier amin, mint piperidin, kollidin vagy kinolin jelenlétében brómozzuk, és kívánt esetben a keletkezett vegyületben az észterezett és éterezett hidroxil-csoportokat és/vagy ketálozott oxocsoportokat felszabadítjuk. A találmány körébe tartozónak továbbá az eljárásnak azok a kivitelezési változatai is, melyek során az eljárás bármely lépésében közbenső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki, és a hiányzó lépéseket hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyag a reakciókörülmények során keletkezik, vagy azt sója vagy más származéka alakjában használjuk fel. A következő példákban ismertetjük a találmányt, anélkül azonban, hogy bármily vonatkozásban csak a példákra korlátoznánk azt. A hőmérsékleti értékeket C°-okban adjuk meg. 1. példa 150 ml abszolút tetrahidrofurán, 450 mg lítium és 9 g difenil elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután a mélykék oldatot —70 C°-ra hűtjük, 6 g 3-oxo-10 15 20 25 30 35 40 45 50 50 60 2
