157917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására
157917 11 12 -metil-malonátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten a hidrogénfejlődés megszűnéséig keverjük. Ezután 3.2 g 2-bróm-4-(4-bróm-fenil)tiazolt adunk hozzá és olaj-fürdőn 110 C°-on keverés közben 1.5 órán át melegítjük. Az oldatot hűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk és 3X50 ml metilénkloriddal alaposan extraháljuk. Az extrák tot 3X30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilíciumdioxidon vékonyrétegikromatográfiás úton kezeljük; előhívó oldószerként benzolt alkalmazunk. A megfelelő sáv éteres eluálása és az eluátumok bepárlása után dietil-a-[4-(4-bróm-fenil)-tiazol-2-il]-a-metil-malonátot kapunk, mely petroléteres (f. p. 40—60 C°) kristályosítás után 45—46 C°-on olvad. 15. példa 0.65 g dimetil-2-(4~klór-fenil)-tiazol-4-il-malonát 10 ml dimetilformamiddai képezett oldatát 0—5 C°-on keverjük és 0.6 ml 10 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd 20 ml száraz étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és 20 ml száraz éterrel mossuk. A kapott dinátrium-2-(4-klór-fenil)-tiazol-4-il-malonát 296 C°on olvad (bomlás). A sót 20 ml vízben oldjuk és 10 C°-0'n a csapadékkiválás teljessé válásáig jégecetet adunk hozzá. A csapadékot szűrjük. Az ily módon kapott 2-(4-klór-fenil)-tiazol'-4-il-malonsav 50—70 C°-os hőmérséklet-tartományban bomlás közben olvad (miközben 2-(4-klór-fenil)tiazol-4-il-ecetsavvá alakul, O. p. 154.5 C°). 16. példa 100 g dimetilra-t4-(4-bróm-fenil)-tiazol-2-il]-a-metil-malonát és 300 g kukoricakeményítő keverékét megfelelő mennyiségű 10 súly/tf %-os keményítő csirizzel granuláljuk. A granulákot 20-^as lyukbőségű szitán átvisszük majd 50 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárítjuk. A szárított granulákat 4 g magnéziumsztearáttal öszszekeverjük és 50—250 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük. Az ily módon készített tabletták a gyógyászatban orálisan alkalmazhatók. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás egyik tautomer alakjukban az (I) általános képletnek megfelelő tiazol-származékok és nem-toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására (mely képletben Y vagy Z a tiazol-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik; . X jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó alkil-csoport; Y jelentése fenil-gyök, mely adott esetben egy vagy két fluor-, klór- és/vagy brómatommal helyettesítve lehet; Z jelentése valamely (II) általános képletű csoport, ahol 5 R1 jelentése hidrogénatom, alkálifématom, legfeljebb 3 szénatomos alkil-csoport, legfeljebb 5 szénatomos dialkil-aminometil-csoport, N-piperidino-metil- vagy N-morfolinometil-csoport, klóratom vagy brómatom; 10 R2 és R 3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó alkil-csoport azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 és R 3 jelenté-18 se hidrogénatom, úgy R1 hidrogénatomot vagy legfeljebb 3 szénatomos alkil-csoportot képvisel) azzal jellemezve, hogy 20 a) valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben Y vagy a —CH2R6 képletű csoport a tiazol-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik, és amennyiben R6 jelentése hidrogénatom, a —CH2R6 képletű csoport a tiazol-gyűrű 2-hely-25 zetéhez kapcsolódik; X és Y jelentése a fent megadott; R6 jelentése hidrogénatom vagy —CO2R 5 képletű csoport; ahol R5 jelentése legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó alkil-csoport) valamely R^.CO.OR'1 általános képletű karbonáttal 30 (mely képletben R4 jelentése legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó alkil-csoport) és nátriummal, káliummal vagy e fémek hidridjével, amidjával vagy 1—3 szénatomos alkoholátjával reagáltatunk; vagy 35 b) valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és Hal jelentése klór-, bróm- vagy j óda torn) valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 és R 5 jelentése a 4Q fent megadott; R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 3 szénatomos alkil-csoport és M jelentése alkálifématom); vagy c) valamely, egyik tautomer alakjában a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet alkile-45 zürík (mely képletben Y vagy a —CH(C0 2 R /l )CO2R5 képletű csoport a tiazol-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik és X, Y, R4 és R 5 jelentése a fent megadott) oly módon, hogy az a-belyzetbe legfeljebb 3 szénatomos alkil-csoportot viszünk 50 be; vagy d) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Y vagy a —CHfCCWO.COaR5 képletű csoport a tiazol-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik és X, Y, R4 és R 5 jelentése a fent megadott) valamely alkálifémmel vagy alkálifémhidriddel, alkálifémamiddal vagy 1—3 szénatomos alkáíifémalkoholáttal reagáltatunk; vagy e) valamely, egyik tautomer alakjában a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet (mely 60 képletben Y vagy a —CH(C02 R' 1 ).C02R 5 képletű csoport a tiazol-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik és X, Y, R4 és R 5 jelentése a fent megadott) formaldehiddel és legfeljebb 4 szénatomos dialkilaminnal,. piperidinnel vagy morfolinnal rea-65 gáltatjunk; vagy 6
