157917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására
1&7917 5 6 CC^R3 képletű csoport a tiazol-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik; X, Y, R4 és R 5 jelentése a fent megadott és Hal jelentése klór- vagy brómatom) oly módon állíthatók elő, hogy valamely, egyik tautomer alakjában a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet (mely képletben Y vagy a —CH(C02R' 1 )-C02R 5 képletű csoport a tiazol-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik és X, Y, R'1 és R 5 jelentése a fent megadott) klórral, brómmal, N-bróm-szukcinimiddel vagy feniltrimetilammóniumperbromiddal reagáltatunk. Az utóbbi reakciót inert oldószerben (pl. éterben vagy tetrahidrofuránban) végezhetjük el. A klórral vagy brómmal történő halogénezést alkálifémacetát jelenlétében jégecetben hajtjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárás g) módszere szerint a (XIII) általános képletű vegyületeket (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 3 szénatomot 'tartalmazó alkíl-csoport) oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő alkálifémsót, alkáliföldfémsót, alumíniumsót vagy ammóniumsót viszonylag alacsony hőmérsékleten savval reagáltatjuk. -A reakciónál savként szervetlen savakat (pl. sósavat) vagy megfelelő erősségű szerves savakat (pl. ecetsavat) alkalmazhatunk. A reakciót a termék bomlásának megakadályozása céljából viszonylag alacsony hőmérsékletien (pl. 0 C0 -on vagy ennél alacsonyabb hőfokon) végezzük el. Az (I) képletű vegyületek nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat általánosan ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) képletű vegyületek — mint már közöltük — hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban legalább egy, az egyik tautomer alakjában az (I) képletnek megfelelő tiazol-^származékot (mely képletben Y vagy Z a tiazol-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik és X, Y és Z jelentése a fent megadott) vagy nem-toxikus gyógyászati szempontból alkalmas sóját és nem^toxiikus gyógyászatilag alkalmas hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A találmányunk szerinti készítményeket pl. tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, nem-steril vizes vagy nern-vizes oldatok vagy szuszpenziók, steril injiciálható vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók, krémek, öblítőfolyadékok vagy kenőcsök alakjában készíthetjük ki. A készítményeket önmagukban ismert módszerekkel a szokásos excipiensek felhasználásával állíthatjuk elő. A készítmények az (I) képletű hatóanyagon kívül kívánt esetben egy vagy több ismert gyógyászatilag hatásos vegyületet is tartalmazhatnak. E célra pl. az alábbi anyagok alkalmazhatók: gyulladásgátló vagy analgetikus hatású szerek, pl. aszpirin, paracetamol, kodein, chloroquine, fenilbutazone, oxiphenbutazone, indomethacin, mefenámsav, flufenámsav, ibufenac; vagy gyulladásgátló szteroidok pl. prednisolone. Az orális felhasználásra kerülő készítmények ezenkívül adott esetben anti-feolinergiás szereket (pl. homatropin-metilbromidoit) és/vagy antacidokat (pl. alumíniumhidroxidot) vagy uricosuricus szereket (pl. probenecidet) is 'tartalmazhatnak. A helyi felhasználásra szolgáló készítmények adott esetben értágító szereket (pl. tolazolint); érszűkítő szereket (pl. adrenalint); helyi érzéstelenítőket (pl. ametihoeaint); ellen-irritánsoikat (pl. capsicumot) és/vagy legalább egy, az alábbi típusba tartozó anyagokat is tartalmazhatnak: antibaktériális szerek, beleértve szutfonamidokat és antibakteriális hatású antibiotikumokat (pl. neomicin); gombaellenes szerek (pl. hidroxikinolin); antihisztaminok (pl. Promethazin) és rubefaciens szerek (pl. metilnikotinát). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 4.8 g nátriumhidrid (50%-os ásványolajos diszperzió, melyet petroléteres dekantálással olajmentesre mosunk), 36 ml dietilkarbonát és 5.1 g 4-(4-bróm-fenil)-2-metil-tiazol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett olaj-fürdőn 135—140 C°-on 3 órán át forraljuk. A sűrű masszát a feles mennyiségű nátriumhidrid megbontása céljából etanollal kezeljük. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, a szilárd anyagot 3X50 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktot 40 ml híg sósavval, 40 ml 10 súly/tf%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal és 40 ml vízzel mossuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolból történő kristályosítás után 130-— 131 C°-on olvadó dietil-4-(4-bróm-fenil)-tiazol-2-il-malonátot kapunk. 2.. példa 7.2 g nátriumhidrid (a reagens részletes leírását az 1. példában ismertettük), 52 ml dimetilkarbonát és 7.6 g 4-(4-bróm-fenil)-2-metil-tiazol elegyét keverés közben olajfürdőn 110—115 C°on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 6 órán át forraljuk. A képződő sűrű szuszpenziót lehűtjük és a nátriumhidrid feleslegét metanol hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyhez 80 ml vizet adunk és a pH-t sósavval 7-re állítjuk be. A jelenlevő szilárd anyagot 3X80 ml metiléndikloriddal extraháljuk. Az extráktól 50 ml 10 súly'tf%-os híg vizes nátriumkarbonát-oldattal majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot az átalakulatlan kiindulási anyag eltávolítása céljából 50 ml etilacetáttal eldörzsöljük. A maradékot aktív szén jelenlétében klór-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3