157916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív sztereoidvegyületek előállítására
3 157916 4 nünk, hogy egy további — ugyancsak borostyánkősavanhidrki felhasználásán alapuló — eljárás sem alkalmas ösztrán-sorbeli szteroidok ipari előállítására, mivel magát az optikailag aktív bázisként alkalmazott l-(l-naftil)-etilamint is racemátelválasztási módszerrel állítják elő. Ehhez járul még, hogy az optikailag aktív bázis folyadék és visszanyerése gazdaságilag megengedhetetlen veszteségekkel jár. Az eljárással elérhető hozamok is igen csekélyek. A találmány szerint kitűzött feladat alapjául az szolgál, hogy racém sateroidvegyületek optikai antipódokká történő elválasztására lehetőleg kevés reakciólépésből és könnyen hozzáférhető reakciókomponensekkel dolgozó tiszta kémiai eljárás legyen kifejleszthető, amely alkalmas az optikai antipódok ipari méretű előállítására és magas hozamot biztosít. A találmány értelmében az elválasztandó racém ösztrán-sorbeli szteroidvegyületeket, amelyek a 17-helyzetben észterezhető hidroxi-csoportot tartalmaznak, ftálsavanhidriddel a megfelelő félészterekké alakítjuk át. A savanyú hemiftalátokat pedig szerves oldószeres közegben — célszerűen metanolban — optikailag aktív ciinchon'ininal a diaiszrteneomer sópárokiká alakítjuk át. Meglepő módon azt találtuk, hogy ezen műveleteket követő frakcionált kristályosításnál a kívánt természetes komponensek sói kvantitatív mentéikben fcükristályosodnaík, míg a nem itermiészetes forma sói oldatban maradnak és csak igen nehezen kristályosíthatok. A találmány szerinti eljárásmód alkalmazása azért jelentős, mivel a hidroxil-csoport acilezéséhez pl. felhasználható ftálsavanhidrid ipari méretben könnyen hozzáférhető és az optikailag aktív cinchoninnal való reagáltatás után kapott diasztereomér sópárok elválasztása a természetes komponensek kitűnő kristályosodási tulajdonsága alapján nem okoz nehézséget. Elválasztás után a kinyert sókat önmagában ismert módon savasán hidrolizáljuk. Ekkor a bevitt optikailag aktív cinehonint gyakorlatilag kvantitatív hozammal visszanyerjük. Az észter ezt követő hidrolízisét szintén ismert módon folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példák kapcsán szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét e példákra korlátoznánk: 1. példa Racém ösztradiol-3-metiléter-17 ß-hemiftálát (I) előállítása. 71,6 g (250 mól) racém öszitradiol-3-metilétert 400 ml vízmentes piridinben 145 g ftálsavanhidriddel 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A barna oldatot 500 ml koncentrált sósavat tartalmazó 2,5 liter jeges vízibe bekeverjük. A kivált félésztert 3 óra eltelte után leszivatjuk, kb. 2 n sósavval (2x250 ml), végül forró vízzel többször kimossuk a felesleges ftálsavanhidrid, illetve a képződő ftálsav eltávolítása végett. A kb. 100 C°-on végzett szárítás után a félésztert metanol-kloroform oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ekkor 102 g (94%) mennyiségben a racém ösztadíiol-3-metiléter tiszta hemil'talát származékát kapjuk, amelynek olvadáspontja 206—208 CV 2. példa Diasztereomér cinchonin-sók (Ha és IIb) előállítása. ' a) 65,2 g (150 mmól) I vegyületét és 44,2 g cinehonint 1,9 liter forrpont hőmérsékletű metanolban feloldunk, majd a lombik tartalmát keverés közben szobahőmérsékletre lehűtjük, végül néhány óra hosszat 0 C°-on állni hagyjuk. A kivált színtelen kristályokat leszivatjuk, kétszer 40 ml metanollal mossuk. A nyersterméket 60 C°-on megszárítjuk, így 53,3 g (97,5%) sót kapunk, (Ha) amelynek olvadáspontja 138—146 C°. (L)D = +99° (c = 1,0, CHCI3). b) A szürletből vákuumban végzett bepárlás után további sómennyiség nem kristályosodik ki. Egy metanolban igen könnyen oldódó csaknem színtelen szirupszerű maradékot kapunk, amely nem kristályosítható és az ent-sót (IIb) tartalmazza. 3. példa Optikailag aktív hemiftálatok előállítása a sókból. b) ent-ösztradiol-3-metiléter-17 /?-hemiftalát (Illb) 56 g Hb vegyületet szobahőmérsékletea 200 ml metanolban oldunk, majd kb. 10 C°-on keverés közben 500 ml 3 n kénsavat csepegtetünk hozzá, végül a reakcióelegyet 3a) példa szerint feldolgozzuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a) Ösztradiol-3^metiJéjber-17 ^-^emifrtalát (Illa) 53 g Ha vegyületet (olvadáspontja, 138— 146 C°) 800 ml metanolban szuszpendálunk és a 45 szuszpenzióba keverés közben 0 C és 10 C° közötti hőmérsékleten 2 liter 3n kénsavat csepegtetünk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverésben tartjuk, majd a kivált kristályokat leszivatjuk, kétszer 2 n kénsavval 80 kimossuk, végül vízzel a csapadékot szulfátmentesre mossuk. A nyersterméket 60—70 C°-on megszárítjuk és metanol^kioroformelegyből átkristályosítjuk. Hozam: 30 g = 95%, olvadáspont 172—173 C° 55 (L)D = +74° (c = 1, CHCI3). 1
