157903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbonsavak előállítására

7 157903 8 mány szerinti hatóanyagból, azaz 20—80%-ot valamely I. általános képletű vegyületből. A " gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot például szilárd poralakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral, vagy citruspulp-porral; cellulózszármazékokkal, vagy zselatinnal kombináljuk és adott esetben csúsztatószereket, mint például magnézium- vagy kalciumsztearát, vagy polietilénglikolok hozzáadásával tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat pl. tömény cukoroldattal, amely például még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy valamilyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagpkat is adhatunk, például a különböző hatóanyag mennyiségek megjelölésére. A következő előiratok a tabletták és a drazsék előállítását közelebbről megmagyarázzák. a) 1000 g 4-klór-5-(2-metilén-butiril)-indol-2 -karbonsavat összekeverünk 550 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel, a keveréket 8 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán granuláljuk. Szárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g tialkumot, 10 g magnéziumszteaüátot és 20 g kolloid sziliciumdioxidot keverünk hozzá és az elegyből 10 000 tablettát sajtolunk. A tabletták súlya egyenként 200 mg, 100 mg hatóanyag tartalommal. A tablettákat kívánt esetiben osztó rovátkákkal is elláthatjuk, a finomabb adagolás megkönnyítésére. b) 1000 g 5-(2-metilén-butiril)-benzofurán-2r karbonsavból, 379 g laktózból és 6 g zselatin vizes oldatából granulátumot készítünk. Ezt szárítás után 10 g kolloid sziliciumdioxiddal, 40 g talkummal, 60 g burgonyakeményítővel és 5 g magnéziumsztearáttal keverjük és 10 000 drazsémagot sajtolunk belőle. A magokat ezután 533,5 g kristályos szaccharózból, 20 g seílakból, 75 g arabgumiból, 250 g talkumból, 20 g kolloid sziliciumdioxidból és 1,5 színezékanyagból készült tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 240 mg és azok 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák közelebbről megmagyarázzák az I. általános képletü új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását, de semmiképpen sem jelentik az egyedüli lehetséges kivitelezési módot. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1. Példa. a) 2,3 g 5-butiril-benzofurán-2-karbonsavat 0,5 g paraformaldehiddel és 1,0 g dimetilaminhidrokloriddat 20 ml dioxánban felszuszpendálunk és az elegyet 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers 5-(2-dimetílamino-metil-butiril)-benzofurán-2-karbonsav-hidrokloridhoz hozzáadunk 30 ml jégecetet és 3,0 g vízmentes nátriumacetátot, majd az elegyet két órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ezt követően vákuumban lepároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük és a vizes oldatot tömény sósavval pH-2—3 értékre megsavanyítjuk. A sósavas szuszpenziót fél órán át keverjük. A kicsapódott kristályokat ezután leszivatjuk, vízzel mossuk, vákuumban 60°-ori szárítjuk és benzol-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5-(2^metdlén-butiril)-foenzo.furán-2-kanbonsav 128—129°-on olvad. A kiindulási anyagként használt 5-butirilbenzofurán-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: b) 0,5 g benzofurán-2-karbonsavat [lásd R. Fittig és szerzőtársai Ann. Chem. 216, 162 (1883)] 20 ml nitrobenzolban szuszpendálunk és 0°-ra lehűtjük. Ehhez a szuszpenzióhoz adagokban hozzáadunk 12,0 g porított alumínium -kloridot, úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a 10°-ot ne lépje túl,. Ezután egyszerre 4,0 g butirilkloridot adunk hozzá. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre melegítjük, 24 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tovább keverjük, majd 100 g jég és 20 ml tömény sósav keverékére öntjük. A sósavas szuszpenziót két ízben, esetenként 100 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot 50 ml vízzel mossuk és két ízben, esetenként 50 ml tömény nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A nátriumhidrogénkarbonátos oldatot tömény sósavval pH-3 értékre megsavanyítjuk, az elegyet 30 percig keverjük, a kivált nyers terméket leszivatjuk, a csapadékot 60°-on vákuumban szárítjuk és benzolból átkristályosítjuk. 5-butirilbenzofurán-2-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 179—181°. 2. Példa. 8 g 4-klór-indol-2-karbonsavat (lásd H. N. Rydon és szerzőtársai, J. Chem. Soc. 1955, 3499) 40 ml nitrobenzolban felszuszpendálunk, 0°-ra lehűtjük és adagokban 20 g porított alumíniumkloridot adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet a 10°-ot ne lépje túl. A szuszpenziót 0°-ra lehűtjük és egyszerre 8 g 2-metilén-butirilkloridot adunk hozzá. Az elegyet ezután 20 perc leforgása alatt 25°-ra melegítjük, 45 percig ezen a hőmérsékleten keverjük és 200 g jég valamint 30 ml tömény sósav keverékére öntjük. A sósavas szuszpenziót két ízben, esetenként 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk.és két ízben, 50—50 ml tömény nátriumhídrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A nátriumhidrogénkarbonátos oldatot tömény sósavval pH- 2—3 értékre megsavanyítjuk és a kivált nyers terméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot • magnéziumszulfát fe-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4