157903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbonsavak előállítására
5 157903 6 A VIII. általános képletű kiindulási anyagokat úgy kaphatjuk, hogy valamely VII. általános képletű vegyületből hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerben gyenge bázis jelenlétében történő melegítéssel a szekunder amint lehasítjuk, analóg módon ahogy azt az első eljárásváltozatnál leírtuk. Gyenge bázisként itt is nátriumacetát és nátriumhidrogénkarbonát jön tekintetbe, ezek nem képesek az észter-csoportot elszappanosítani. Oldószerként előnyösen rövidszénláncú zsírsavakat vagy vizet használhatunk. A találmánynak egy további, ötödik eljárásváltozata szerint az I. általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely IX. általános képletű vegyületből, melyben R, X, Y, Z| és Z2 jelentése az I. általános képletnél, míg Q jelentése az V. általános képletnél megadott, halogénhidrogént hasítunk le és a kapott reakcióterméket kívánt esetben valamilyen szervetlen vagy szerves bázissal sóvá alakítjuk át. A Q halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. A halogénhidrogén lehasitását például valamilyen szerves bázisban, így kollidinben vagy dimetilformamidban végzett forralással valósítjuk meg. A halogénhidrogént azonban úgy is lehasíthatjuk, hogy a IX. általános képletű vegyületet valamilyen szerves oldószerben, így benzolban vagy toluolban ezüstacetát jelenlétében, vagy pedig dimetilformamidban litiumbromid és litiumkarbonát jelenlétében forraljuk. A IX. általános képletű kiindulási anyagokat például a IV. általános képletű karbonsavakból kiindulva állítjuk elő, ezek a találmány második el járás változatának kiindulási anyagai. Ezeket a karbonsavakat például valamely IXa általános képletű karbonsavkloriddal, melyben R jelentése az I. általános képletnél és Q jelentése az V. általános képletnél megadott, Friedel-Crafts szerint alumíniumkloriddal nitrobenzolban az 5-helyzetben acilezhetjük. Ezeket a vegyületeket azonban a IXb általános képletű telített 5-alkanoil-vegyületek brómozásával vagy klórozásával is előállíthatjuk; a IXb képletben R, X, Y, Zi és Z2 jelentése az I. képlet szerinti, és ezek előállítási módszerét a találmány első eljárásváltozatával kapcsolatban már leírtuk. A halogénezést pl. úgy végezzük, hogy a IXb képletű vegyület alkalmas oldószerrel így jégecettel, nitrobenzollal vagy valamilyen halogénezett szénhidrogénnel készített oldatába ekvimoláris mennyiségű klórt vagy brómot adunk. A találmány hatodik eljárásváltozata értelmében az I. általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely X. általános képletű vegyületet — e képletben R2 rövidszénláncú aíkilcsoportot jelent, míg R, X, Y. Zf és Z2 jelentése az I. általános képletnél megadott — előbb egy Xa általános képletű rövidszénláncú alkilezőszerrel, melyben R2 jelentése a X. általános képletnél megadott és A valamilyen ásványi sav egyértékű anionját képviseli, Xb általános képletű terner szulfónium-vegyületté, melyben R, X, Y, Zi és Z2 jelentése az I. képletnél, R2 jelentése a X. álalános képletnél és -A jelentése a Xa általános képletnél megadott, alakítjuk át és ezt a vegyületet azután a terner szulfónium-csoport lehasadásáig valamilyen gyenge bázissal forraljuk. Alkilezőszerként például alkil-halogenidek illetve diallkilszulfátok jönnek tekintetbe. A terner szulfóniumcsoport lehasítása ugyanolyan reakciókörülmények között történik, mint a szekunder amino-csoport lehasítása az első eljárásváltozatban, azaz valamilyen hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerben, így vízben vagy rövidszénláncú zsírsavban, valamilyen gyenge bázis, így például nátriumacetát vagy nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében történő melegítéssel. A X. általános képletű vegyületeket pedig úgy állítjuk elő, hogy például egy II. általános képletű vegyületet vagy ilyen vegyület halogénhídrogénsavval képezett sóját valamilyen Xc általános képletű rövidszánláncú alkil-nátriumszulfid feleslegével —• e képletben R2 jelentése a X. általános képletnél megadott — 7—9 pH-ju pufferezett vizes oldatban forraljuk, amíg a szekunder aminocsoport kicserélődik szulfid-maradékra. A találmány hetedik eljárásváltozata szerint az I. általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely XI. általános képletű vegyületből, melyben R, X, Y, Zt, Z 2 és R 2 jelentése az I. képletnél vagy a X. képletnél megadott, valamilyen hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerben gyenge bázis jelenlétében végzett forralással lehasítjuk az alkilszulfonil-csoportot. Gyenge bázisként ennél az eljárásnál is pél- -dául nátrium-acetát- vagy nátriumhidrogénkarbonát-oldat jön szóba, míg oldószerként vizet vagy valamilyen rövidszénláncú zsírsavat használhatunk. A XI. általános képletű vegyületeket egyszerű módon állíthatjuk elő úgy, hogy valamely X általános képletű vegyületet szerves oldószerben hidrogénperoxiddal vagy valamilyen persavval kezelünk. Persavként például perhangyasav, perecetsav, perbenzosav stb. jön tekintetbe, szerves Oldószerként előnyösen rövidszénláncú alkanolokat, ketonokat vagy rövídszénláncú zsírsavakat használunk. Az új hatóanyagokat, vagy gyógyszerészetileg elviselhető sóikat előnyösen perorálisan alkalmazzuk. Sóképzésre szervetlen vagy szerves bázisokat, így pl. alkáli- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat, trietanolamint vagy kolint használhatunk. A napi adag felnőtt betegek részére 50 és 1000 mg között van. Az adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerformák, mint például drazsék, vagy tabletták előnyösen 25—500 mg-ot tartalmaznak valamely talál-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
