157892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-piperidin-származékok előállítására

sége megegyezik, az eddig'ismert legjobb, azonos hatású vegyületével. Az N-*netil~4-(o-f enetil-benzoiloxi)-piperidin spazmolitikus hatása az egéren, Stickney módszerével végzett vizsgálat szerint megegyezik a papaverinével (mindkét vegyület~4"0'%-os gátló hatást fejt ki 75 mg/kg-os dózisban). Hasonló spazmolitikus hatás a Deseril esetében nem mutatható ki. Az N^metil-4-i(o-!fenetil-ibenzoilóxi)-piperidin fehér egéren méghatározott toxicitási értékei: LD50 i. p.=49,0 mg/kg, LD5Ü

i.v.= 7,6 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületeket találmányunk szerint úgy állíthatjuk elő, hogy N-metil-44iidroxi piperidint valamely . (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R és X jelentése a fent megadott — reagáltatunk. A kapott terméket kívánt esetben savakkal képezett monovagy di-addíciós sókká és/vagy mono- vagy di-kvaterner óniumszármazékká alakítjuk át,, és/ vagy ugyancsak kívánt esetben á só formájában kapott vegyületből a bázist felszabadítjuk. Az észterképzést előnyösen oldószer vágy hígítószer jelenlétében, homogén vágy heterogén fázisban hajtjuk végre. Ha (IV) általános képletű vegyületként savhälogenidet alkalmazunk, a reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. A savmegkötőszer szerepét a kiindulási N-anétil-4-ihidroxi piperidin is betöltheti. A kvaterrier: óniumszármazékokat célszerűen a kvaternerező csoport halogenidjével vagy tozilátjával álltíjuk elő. Előnyösen alkil-kvaternerszármazékokat képezünk. Az (I) általános képletű vegyületeket, sóikat vagy kvaternar óniumszáfmazékaikat, mint hatóanyagot, önmagában, vagy más biológiailag hatásos és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel, szerekkel együtt a szokásos hígító-, hordozó és segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyszerré «alakíthatjuk. Eljárásunk további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül a példákban ismertétjük. 1. 23,3 g (0,2 mól) N-metil-4-hidroxi-piperidint 100 ml absz. acetonban oldunk, és az oldathoz visszafolyató hűtő alatt keverés közben 100 ml absz. aoetanban oldott 18,3 g (0,1 mól) adipinsav-di'kloridot csepegtetünk. A kapott kristályszuszpenziót enyhe vissaafolyatás közbén 3 órán át keverjük, majd az elegyet lehűtjük, szűrjük, a kristályokat acetonnal fnossuk és szárítjuk. 35,6 g (86,4%) adipinsa'V-bisz-;

(N-metil-4-íhidr-Qxi-piperídiin)-észter-dihidrokloridot kapunk, op: 168—il.75 C°. 20,65 g (0,05 mól) adipinsav-bisz-(N-metil-4--hidroxi-piperidin)^észter-dihidroikloridot 5 g nátriumhidroxid vizes oldatával kezelünk,, az elegyet etilacetáttal éxtraháljuk, az etilacetátos oldatot káliuimkarbonát fölött szárítjuk, csontszénnel derítjük és szűrjük. A szűrlethez 50 ml acetonban oldott 18,6 g (0,1 mól) p-toluolszulfonsav-metilésztert adunk, és az elegyet 30 percig 157892 4 50 C°-on- melegítjük. Az elegyet lehűtjük, a kivált kocsonyás, kristályos anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 23 g nyers adi§ pinsav^bísz-(N-metil-4-íhídroxi-piperidi.n)-észter-metOítoziláitot kapunk, op.: 218—^230 C°. Etano^ los átkristályosítás után 1;5,3 g (43%) tiszta, .230—234 C°-on olvadó terméket kapunk. 10 Számított0

0

: C=57,40 H=7,34 N=3,93 S=9,0Ö Talált%: C=57,57 H=7,58 N=3,79 S=8,81 2. 11,5 g (0,1 mól) N-metil-4-hidroxi-piperi. din 100 ml absz. acetonnal készített oldatához 15 40 ml acetonban oldott 24,4 g (0,1 mól) 2-béta-. -fenetil-benzóilkloridot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt keverés Közben forraljuk, majd lehűtjük, Kristályos termék formájában 19,1 g N-metil-4-(2-béta-fenetil-'benzoil-20 oxl)-piperidin-hidroklaridot kapunk. 17,9 g (0,05 mól) N^metil-4-(2^-fenetil)-ibénzoiloxi)-piperidin-hidrokioridot 5 g nátriumhidroxid vizes oldatával kezelünk, az elegyet 3X 30 ml benzollal extraháljuk, az- egyesített ben-25 . zolos oldatokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk, csontszénnel derítjük és szűrjük. A szűrlethez 20 ml acetonban oldott 9,3 ,g (0,05 mól) p-toluolszulfansav-metilészitert adunk, és az ele, gyet 24 órán át állni hagyjuk. A kivált kristá-3Q lyos terméket szűrjük, és az anyalúgot bepároljuk: Az 1. és 2. gererációt egyesítjük, 50 ml aceton és 5 ml etanol elegyéből átkristályosítjuk. 9,4 g (37°/ö) N-metil-4-(2-béta-fenetiI-benzoiloxi)-piperidin^metotozilátot kapunk, o. p.: 139—• 35 143 C°. Elemzés: Számítótt%: C=68,50 H=6,94 N=2,76 S=6,29 . Talált%: C=68,25 H = 7,08 N=2,78 S=6,27 40 3. 23,0 g (0,2 mól) N-metil-4-hidroxi-piperi-dint 100 ml acetonban oldunk, és az oldathoz visszafolyató hűtő alatt keverés közben 50 ml acetonban oldott 22,5 g (0,1 mól) azelainsav-di-4- kloridot adunk. Az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a kivált kristályokat szűrjük és acetonnal mossuk. A. kapott azelainsav-bisz^(N-metil-4-hidroxi-piperidin)-észter-dihidroklO;ridot 40%-os nátriumhid-50 roxidoldattal kezeljük, és az elegyet kloroformmal éxtraháljuk. A kloroformos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 mlacetonban felvesszük, az acetonos oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szűrlethez 37,2 g (0,2 mól) 55 p-toluolszulfonsav-metilésztert adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált terméket szűrjük. 53 g (70,5%) azela!Ínisav-bisz-<N-metil-4-(hidroxi-piperidin)-észter-ibisz-metötozilátot kapunk, op.: 211— 60 216 C°. Elemzés: Számított%: C=58,90 N=3,71 H=7,70 S=8,50 65 Talált%: C= 53,74 N=3,74 H= 7,49 S=8,22 2