157892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-piperidin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1968. XII. 29. (EE—1612) Közzététel napja: 1970. IV. 30. Megjelent: 1971. VIII. 31. 157892 Nemzetközi osztályozás: •C 07 d 29/10 Feltalálók: Rákóczi. József oki. vegyész, 25%, Mikite Gyula szakmérnök, 25%, Dr. Petőcz Lujza farmakológus, 20%, •Dr. Grasser Katalin farmakológus, 20%, für. Komlós Endre farmakológus, 10%, Budapest Tulajdonos-: Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Eljárás N-metil-piperidin-származékok előállítására Találmányunk tárgya eljárás (I) általános kép-, létű új N-metil-pipe;ridin-származékak — ahol R jelentése o-tfenetilHienil-csopart, vagy (II) vágy (III) általános képletű csoport, ahol csoport, 5 X jelentése hidroxil- vagy alkoxi-csoport vágy R1 jelentése tetrametilén- vagy heptametilén-csopört;* Ihalogénatom — továbbá savakkal képezett mono- vagy di-addiciós sóik, és mono- vagy 10 di-kvatemer óniumszármazékalk előállítására. Az irodalomban számos 4-hidroxi-piperidinészter és N-metil-4-hidroxi-piperidinészter ismeretes. Ezek az észterek karbonsav-gyökként alifás 15 vagy aromás csoportot, vagy aminosav-maradékot tartalmaznak, s elsősorban helyi érzéstelenítő vérnyomáscsökkentő, diuretikus és paraszimpatolitikus hatással rendelkeznek. (2 370 144, 2 387 879, 2 650 9(19, 2 650 230. sz. USA szabadalmi le- 20 írások, J. Org.Chem. 17, 1492 (1953), 765 607, 89,9 605, 975 924 sz. brit szabadalmi leírások, J. Prakt. Chem. 16, 71—82 (1962), Arzn. Forsch. 8, 7018—16 (19158), Arzn. Forsch. 13, 66—68 (1963), J. Org.Chem. 26, 2374—8 (1961), J.Org.Chem. 20, 25 774 (1956), J.iOhem.Soc. 1964. 578—«6, J. Prakt. Chem. 26, 32—42 (1964), J.Am.Chem.Soc. 78, 3701 (19í56), J.Med.Ghem. 8, 619 (1965), 346 543 sz. svájci szabadalmi leírás, 137 506 sz. magyar, szabadalmi, leírás. 30 Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új N-metil-píperiűin-szarmazeüOK. jelentős, spazmo-paraszimpatolitikus és antiszero^ torain-hatással rendelkeznek, ugyanakkor a központi idegrendszerre is kedvező hatást gyakorolnak. * Antiszerotonin^hatású Njmetil-4-hidroxi-piperidin-^észterek a szakirodalomban nem ismeretesek, spazmo-paraszimpatolitikus hatást pedig csak a fenil^tiklopentil-észter-származékoknál figyeltek meg (1.032.646 sz. brit szabadalmi leírás, Can. J. Clham. 43, 3119—29 [1965]). Hasonló hatással rendelkeznek az (I) általános képletű vegyületek savaddiclös sói és kvaterner óniumszármázékai is. Vizsgálataink szerint az adipinsav-bisz-(N-metil-4-hidroxi-piperidin)-észter és azelainsav-bisz-(N->metil-4-hidroxi-ipiiperidin)-észitér jelentős spazmo-jparaszimp'atqlitikus és közepes antiszerotonin-aktivitással rendelkezik. Az o-íenetil-benzoesavészter kedvező antiszerotonin- és központi idegrendszeri hatást fejt ki. Az N-metil-4H(o-ifenet:il-benzoiloxi)-piperidin antiszerotonin-hatását egéren, Woolley módszerével határoztuk meg. A vegyület EDÍ0 i.p. értéke 1,2 mg/kg, az eddig ismert legerősebb antiszerotonin-hatású anyag,, az l-metil-D-lízergsav-(4-)-butanolamid-(2) (Deseril) ED50 i.p. értéke 2,0 mg kg; Ennek megfelelően az N-metil-4-(o-fenetil-benzoiloxij^pigperidin antisze;rotonin-4hatáserő3-157892
